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近年來，過渡金屬催化烯烴的1,2-雙碳官能團化可通過位點選擇性的方式實現(xiàn)雙重C?C鍵的構建，引起了人們的極大關注。與活化的烯烴相比，非活化的烯烴參與的相關轉化更具挑戰(zhàn)性，如反應性低、區(qū)域選擇性低以及存在不希望的β-H消除等副反應（Scheme 1）。目前，對于鎳催化非活化烯烴的1,2-雙碳官能團化反應主要涉及雙電子途徑（I或II通過遷移插入）或單電子途徑（III或IV通過自由基捕獲/接力串聯(lián)過程）。另一方面，通過基于自由基的機理進行的轉化通常依賴于活化的C(sp³)-親電試劑（如叔烷基）來生成穩(wěn)定的自由基中間體，然后將其區(qū)域選擇性地加成至C=C鍵上，并與有機鎳配合物進行重組。近日，新加坡國立大學許民瑜（Ming Joo Koh）課題組開發(fā)了一種光氧化還原/鎳雙重催化體系，該方法能夠通過烯烴與烷基鹵化物和高價碘基試劑的三分子交叉偶聯(lián)反應，合成了一系列二烷基化產(chǎn)物。下載化學加APP到你手機，收獲更多商業(yè)合作機會。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以非活化的烯烴1a、碘代烷烴2a（親電自由基源）與(二乙酰氧基碘)苯3a（親核自由基源）作為模型底物，進行了相關三組分偶聯(lián)反應條件的篩選（Table 1）。當以Ni(acac)₂（5 mol %）作為金屬催化劑，4-CzIPN（5 mol %）作為光催化劑，KTp*（5 mol %）作為配體，456 nm藍光LED作為光源，在PhCF₃溶劑中40 ^oC反應，可以85%的分離收率得到二烷基化產(chǎn)物4a，r.r. > 20:1。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在獲得上述最佳反應條件后，作者對烯烴底物范圍進行了擴展（Table 2）。首先，一系列不同取代的末端烯烴，均可與3a和親電烷基碘化物2a?2d順利反應，獲得相應的產(chǎn)物4a-4y，收率為33-92%，r.r. > 20:1。值得注意的是，一系列活性的基團，如烷氧羰基、鹵素、酰胺、硅基、環(huán)氧化物、炔基等，均與體系兼容。其次，一系列環(huán)狀和非環(huán)狀的1,2-二取代（4z，4ad）、三取代（4aa，4ab），甚至四取代（4ac）的內(nèi)烯烴，也能夠順利進行二烷基化反應，盡管在某些情況下區(qū)域和非對映化學控制是困難的。此外，該策略還可用于一些生物活性分子的后期衍生化，獲得相應的產(chǎn)物4ae-4am，收率為54-90%。其中，空間位阻較小的C=C鍵優(yōu)先選擇性地進行反應，如4ag-4ai和4ak。值得注意的是，當在具有相鄰張力四元環(huán)（如天然產(chǎn)物α-蒎烯和石竹素）的烯烴上進行二烷基化時，可獲得開環(huán)產(chǎn)物4an（收率為52%）和4ao（收率為91%）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

緊接著，作者對烷基鹵化物與高價碘化物的底物范圍進行了考察（Table 3）。首先，一系列不同取代的烷基鹵化物，均可順利進行反應，獲得相應的產(chǎn)物5a-5l，收率為40-94%。值得注意的是，一系列活性基團如烷氧羰基、鹵素、酰胺、羰基、硼酸酯等，均與體系兼容。其次，一系列具有不同取代基的碘(III)化合物，如乙基、氟甲基、氯甲基、乙酰氧基甲基和三氘甲基，均能夠順利進行反應，獲得相應的產(chǎn)物5m-5q，收率為29-63%。然而，含有長鏈1°烷基或2°烷基取代的碘(III)試劑，反應效率較低。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

此外，作者還對反應機理進行了進一步的研究（Scheme 2）。首先，當使用一當量的外源鹵代芳烴下進行反應，反應效率不受影響，并且鹵代芳烴可完全回收，從而表明反應不涉及低價有機鎳（Ni(0)或Ni(I)）配合物的參與，由于其傾向于促進氧化插入到C(sp²)?鹵鍵中。類似的，使用甲基碘代替高價碘試劑3a，在標準條件下不能誘導任何二烷基化，進一步表明第二個C(sp³)-C(sp³)鍵不是由與甲基碘的反應產(chǎn)生的。其次，作者推測，親核1°烷基自由基（衍生自3）負責通過化學選擇性鹵原子轉移（XAT）過程引發(fā)鹵代烷烴2形成親電烷基自由基，該過程有利于匹配焓和極性效應。在這種情況下，將3轉換到另一個親核自由基源也會促進所需的烷基化。過氧化二異丙苯的反應支持了這一假設，已知過氧化二丙苯在光解后會產(chǎn)生甲基自由基。事實上，在標準條件下，以14%的收率檢測到預期的產(chǎn)物4a。通過1a、2c和3b的偶聯(lián)對照實驗以45%的收率得到所需的產(chǎn)物5m以及乙基碘化物副產(chǎn)物，進一步證實了XAT的假設。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

基于上述的研究以及相關文獻的查閱，作者提出了一種合理的催化循環(huán)過程（Scheme 3）。首先，藍色LED照射光催化劑（4-CzIPN）形成高能三重態(tài)，通過三重態(tài)-三重態(tài)能量轉移（TTenT）過程可將能量轉移到碘(III)化合物（如3a）上，導致I?O鍵均裂，產(chǎn)生羧基自由基，其經(jīng)快速的斷裂后釋放甲基自由基i、PhI和CO₂。其次，甲基自由基i被原位生成的Ni(II)配合物iv選擇性捕獲，生成Ni(III)配合物v。同時，另一當量的甲基自由基與缺電子的烷基碘2進行化學選擇性XAT，生成親電烷基自由基ii和Me?I副產(chǎn)物。隨后，自由基ii與1中非活化C=C鍵進行區(qū)域選擇性加成，生成空間位阻更大的烷基自由基iii，這有利于S_H2與v偶聯(lián)以生成二烷基化產(chǎn)物4并完成催化循環(huán)。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）