8x8ⅹ华人永久免费视颍,中文字幕高清在线中文字幕,高清无码午夜福利在线观看,精品国产人成亚洲区

由于內(nèi)酰胺和環(huán)胺骨架普遍存在天然產(chǎn)物和藥物中，因此通過C(sp³)-N鍵的構(gòu)建來制備飽和雜環(huán)的環(huán)化反應(yīng)是現(xiàn)代合成化學(xué)的基石之一（Fig. 1a）。C(sp³)-H胺化方法的出現(xiàn)開創(chuàng)了一個(gè)新的時(shí)代，其可以通過C-H活化直接形成C(sp³)-N鍵，目前已成為一種重要的合成策略。雖然依賴于乃春、自由基和烯丙基C-H鍵的活化等策略的C(sp³)-H胺化反應(yīng)已經(jīng)取得了巨大進(jìn)展，但實(shí)現(xiàn)普遍存在的非活化亞甲基和甲基的C-H胺化過程仍然很困難。雖然鈀催化甲基和亞甲基的C(sp³)-H胺化可以實(shí)現(xiàn)這一過程，但通常需要使用導(dǎo)向基團(tuán)的協(xié)助，這限制了其應(yīng)用。最近，美國斯克里普斯研究所余金權(quán)課題組發(fā)展了新型氯化吡啶-吡啶酮配體，其可以有效促進(jìn)N-保護(hù)ω-氨基酸的內(nèi)酰胺化和環(huán)胺化反應(yīng)，構(gòu)建了一系列具有γ-和δ-內(nèi)酰胺、吡咯烷和四氫喹啉等骨架的環(huán)β-氨基酸類化合物（Fig. 1b）（Fig. 1c）。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，收獲更多商業(yè)合作機(jī)會(huì)。

（圖片來源：Nat. Synth.）

首先，作者選擇N-保護(hù)ω-氨基酸1作為模板底物對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了探索（Fig. 2）。通過對(duì)一系列吡啶-吡啶酮配體的篩選，作者發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用Pd(OAc)₂ (10 mol%), L14 (12 mol%), p-Xyloquinone (2.0 equiv), Ag₂CO₃ (2.0 equiv), K₂HPO₄ (0.35 equiv), CsOAc (0.4 equiv), 在HFIP中，100 ^oC反應(yīng)36小時(shí)，可以以65%的核磁產(chǎn)率得到γ-內(nèi)酰胺產(chǎn)物1a。

（圖片來源：Nat. Synth.）

雖然目前可以確定吡啶-吡啶酮配體可以與鈀形成五元螯合物，并傾向于經(jīng)歷β-C-H活化，但產(chǎn)物1a的形成是通過羧酸導(dǎo)向的β-C-H γ-內(nèi)酰胺化過程還是酰胺導(dǎo)向的γ-C-H γ-內(nèi)酰胺化過程還不清楚。為了區(qū)分這兩種反應(yīng)途徑，作者研究了底物2的反應(yīng)性（Fig. 3a）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，2的內(nèi)酰胺化反應(yīng)僅以75%的核磁產(chǎn)率得到了δ-內(nèi)酰胺產(chǎn)物2b，這表明反應(yīng)傾向于羧酸導(dǎo)向的β-C-H δ-內(nèi)酰胺化反應(yīng)途徑。鑒于酰胺導(dǎo)向的δ-C-H活化途徑能涉及七元環(huán)鈀中間體，因此可能性較小。此外，由于作者并沒有觀察到γ-內(nèi)酰胺產(chǎn)物2a，由此表明所觀察到的C-N鍵形成反應(yīng)與酰胺導(dǎo)向的反應(yīng)途徑不一致。與這一假設(shè)相一致的是，N-保護(hù)ω-氨基酸甲酯3和4在相同的反應(yīng)條件下反應(yīng)時(shí)并沒有觀察到C-N鍵形成，這表明底物中羧酸的存在對(duì)反應(yīng)性至關(guān)重要（Fig. 3b）。接下來，作者探索了導(dǎo)向基和配體的匹配是否可以作為實(shí)現(xiàn)位點(diǎn)選擇性轉(zhuǎn)化的策略（Fig. 3c）。初步的研究結(jié)果表明，導(dǎo)向基團(tuán)與配體之間的匹配可以實(shí)現(xiàn)位點(diǎn)特異性的C-H官能團(tuán)化。此外，作者發(fā)現(xiàn)4-氯喹啉-吡啶酮配體L18可以有效的改善具有α-螺環(huán)酰胺的底物6的環(huán)化過程，以47%的產(chǎn)率得到δ-內(nèi)酰胺產(chǎn)物6b（使用L14時(shí)，產(chǎn)率僅為12%）（Fig. 3d）。

（圖片來源：Nat. Synth.）

通過DFT計(jì)算研究，作者發(fā)現(xiàn)使用配體L14時(shí)，羧酸導(dǎo)向的C-H活化過程比酰胺取向的C-H活化有優(yōu)勢(shì)的本質(zhì)是立體因素影響的。即五元螯合配體L14在與鈀中心配位時(shí)會(huì)與底物的Ts酰胺部分產(chǎn)生立體排斥，因此羧酸導(dǎo)向的C-H活化過程比酰胺導(dǎo)向的過程更有利（Fig. 4）。

（圖片來源：Nat. Synth.）

在得到了最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者對(duì)此γ-和δ-內(nèi)酰胺化過程的底物范圍進(jìn)行了考察（Fig. 5）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，一系列不同取代的氨基酸衍生物均可順利實(shí)現(xiàn)此轉(zhuǎn)化，以22-93%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的γ-和δ-內(nèi)酰胺產(chǎn)物1a-25a。此外，此C-N鍵形成策略還就可以擴(kuò)展到更具挑戰(zhàn)性的C-H環(huán)胺化反應(yīng)。利用此策略，在配體L14或L18的促進(jìn)下，以27-82%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的環(huán)胺產(chǎn)物26a-44a（Fig. 6）。

最后，為了證明此轉(zhuǎn)化的實(shí)用性，作者利用此策略實(shí)現(xiàn)了Stemona生物堿的形式合成（Fig. 7a）。首先，作者利用1作為起始原料，通過此方法可以以57%的分離產(chǎn)率實(shí)現(xiàn)γ-內(nèi)酰胺1a的克級(jí)規(guī)模合成。隨后，脫去1a的氮-Ts保護(hù)基，接著分子發(fā)生兩次烯丙基化，以51%的產(chǎn)率得到雙烯丙基內(nèi)酰胺47。47經(jīng)歷Ireland–Claisen重排以73%的產(chǎn)率得到雙烯丙基羧酸48 (dr = 5:1)，其經(jīng)歷連續(xù)的關(guān)環(huán)復(fù)分解和氫化以85%的產(chǎn)率得到雙環(huán)內(nèi)酰胺羧酸49。49通過光氧化還原脫羧氧化反應(yīng)以60%的產(chǎn)率得到雙環(huán)酮內(nèi)酰胺50，從而實(shí)現(xiàn)了消旋Stemona生物堿的形式合成。此外，關(guān)環(huán)復(fù)分解產(chǎn)物52可以通過與NBS經(jīng)歷烯烴的溴代內(nèi)酯化，以70%的產(chǎn)率得到復(fù)雜多環(huán)化合物53?？傊瑥?/span>1制備50和53證明了利用此策略構(gòu)建復(fù)雜分子骨架的潛力。值得注意的是，作者發(fā)現(xiàn)新設(shè)計(jì)出的配體也可應(yīng)用于二羧酸的內(nèi)酯化（Fig. 7b）。當(dāng)使用與配體L1最相似的配體L18來實(shí)現(xiàn)以前難以實(shí)現(xiàn)的N-保護(hù)二羧酸底物54的內(nèi)酯化過程時(shí)，可以將反應(yīng)產(chǎn)率從25%提高到60%。

（圖片來源：Nat. Synth.）