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近些年來，隨著控制“選擇性”（如立體選擇性、區(qū)域選擇性和化學(xué)選擇性）新方法的發(fā)展，天然產(chǎn)物的全合成取得了一定的進(jìn)展。選擇性控制主要分為兩種方法。第一種方法是通過在非平衡條件下為所需產(chǎn)物設(shè)計更穩(wěn)定的過渡態(tài)來進(jìn)行動力學(xué)控制。第二種方法是熱力學(xué)控制，以在可逆條件下生成更穩(wěn)定的產(chǎn)物。然而，隨著合成靶標(biāo)結(jié)構(gòu)復(fù)雜性的增加，化學(xué)家們經(jīng)常面臨選擇性的難題，并且這兩種方法在選擇性上不利。盡管實例數(shù)量有限，但動態(tài)結(jié)晶有可能成為控制選擇性的替代方法（Scheme 1）。在這種方法中，從化合物A和B開始的反應(yīng)必須是可逆的，得到產(chǎn)物C和D。如果產(chǎn)物C在相關(guān)化合物中是最不可溶的，則產(chǎn)物C的晶體可以隨著反應(yīng)的進(jìn)行而選擇性沉淀。選擇性取決于晶體的溶解度，而與過渡態(tài)和產(chǎn)物在溶液中的穩(wěn)定性無關(guān)。近日，日本慶應(yīng)義塾大學(xué)Takaaki Sato課題組報道了 (±)-Keramaphidin B（1） 和(±)-Ingenamine（2）的全合成，涉及堿催化3-羥基-2-吡啶酮的Diels?Alder反應(yīng)。盡管該反應(yīng)在溶液中的動力學(xué)和熱力學(xué)條件下都表現(xiàn)出較差的選擇性，但通過動態(tài)結(jié)晶成功地解決了區(qū)域選擇性。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，收獲更多商業(yè)合作機(jī)會。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

1994年，Kobayashi課題組報道了從沖繩島海綿體（Okinawan marine sponge）Amphimedon sp中分離出一種新型的五環(huán)生物堿Keramaphidin B（1）（Scheme 2A）。分離的Keramaphidin B（1）是一種scalemic混合物（(+)-1:(?)-1 < 20:1），其相對構(gòu)型通過外消旋晶體的X-射線晶體學(xué)分析得到證實。隨后，通過改進(jìn)的Mosher方法，測定了絕對立體化學(xué)構(gòu)型。不久之后，Andersen課題組從海綿Xestospongia ingens中分離出Keramaphidin B (+)-1。它對P388小鼠白血病和KB人表皮樣癌細(xì)胞顯示出細(xì)胞毒性。Andersen課題組報道了從同一塊海綿中分離出的Ingenamine (+)-2。Crews課題組報道了一種Xestocyclamine A (?)-2的分離，其結(jié)構(gòu)被Fu?rstner最近的研究修改為Ingenamine (+)-2對映體。在生物合成方面，包括1和2的manzamine生物堿是通過二氫吡啶的跨環(huán)Diels?Alder反應(yīng)生成的相同五環(huán)中間體產(chǎn)生的。它們有趣的結(jié)構(gòu)、生物合成和生物活性激發(fā)了許多合成化學(xué)家的靈感。Baldwin課題組通過生物合成Diels?Alder反應(yīng)實現(xiàn)了(±)-Keramaphidin B（1）的首次全合成，但收率僅為0.2?0.3%。最近，F(xiàn)u?rstner課題組首次實現(xiàn)了Xestocyclamine A (?)-2和(+)-Keramaphidin B（1）的對映選擇性全合成。

對于Keramaphidin B（1）和Ingenamine（2）的全合成存在兩個主要的挑戰(zhàn)：三環(huán)核心結(jié)構(gòu)的合成與兩種大環(huán)胺的構(gòu)建（Scheme 2B）。對于第一個挑戰(zhàn)，3-羥基-2-吡啶酮3a和馬來酰亞胺4a之間進(jìn)行Diels?Alder反應(yīng)可形成三環(huán)中間體5a。該反應(yīng)將需要增強(qiáng)反應(yīng)性以構(gòu)建C8a季碳中心并控制區(qū)域選擇性。最終，這些問題通過堿催化活化和動態(tài)結(jié)晶得到了解決。對于第二個挑戰(zhàn)，可通過成對官能團(tuán)化（pairwise functionalization）快速獲得二溴化物6，其將進(jìn)行雙重烷基化以同時形成兩個大環(huán)。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

砌塊3a與4a的合成（Scheme 3）：首先，3-羥基-2-吡啶酮3a在TIPSCl/imidazole/DMF條件下進(jìn)行羥基的保護(hù)，并與化合物9在PdCl₂(dppf)/DMF條件下進(jìn)行Negishi偶聯(lián)與區(qū)域選擇性TIPS基團(tuán)脫保護(hù)，可以兩步80%的總收率得到2-羥基吡啶中間體10。中間體10在nBuLi/pTsCl/THF條件下進(jìn)行Ts的保護(hù)，并在Me₂NH/TBAF條件下進(jìn)行TIPS的脫保護(hù)，可以83%的收率得到3-羥基-2-吡啶酮中間體3a。其次，化合物11在nBuLi/THF條件下進(jìn)行鹵素/鋰交換，隨后與化合物12進(jìn)行烷基化反應(yīng)，并在TBAF條件下進(jìn)行TIPS的脫保護(hù)，可以40%的收率得到吡咯中間體13。中間體13在PDC/pyridine/Celite/CH₂Cl₂條件下進(jìn)行氧化反應(yīng)，可以67%的收率得到馬來酰亞胺中間體4a。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

關(guān)鍵砌塊5a的合成（Table 1與Scheme 4）：作者以可溶性的3b與4b作為模型底物，對堿催化的Diels-Alder反應(yīng)進(jìn)行了大量的條件篩選（Table 1）。研究結(jié)果表明，在沒有LiCl的情況下，DMAP-催化的Diels?Alder反應(yīng)在動力學(xué)控制下進(jìn)行，而加入LiCl的反應(yīng)在熱力學(xué)控制下進(jìn)行（5b:21b = 2.5:1）。不幸的是，在溶液中的動力學(xué)或熱力學(xué)條件下，區(qū)域選擇性的控制均較差。因此，作者開發(fā)了一種動態(tài)區(qū)域選擇性結(jié)晶的方法（Scheme 4）。在相關(guān)的四種化合物（3a、4a、5a和21a）中，所需的產(chǎn)物5a在溶劑中的溶解度最小。因此，隨著Diels?Alder反應(yīng)的進(jìn)行，5a的白色晶體通過平衡選擇性沉淀。反應(yīng)完成后，通過簡單過濾，可以77%的收率得到單一的產(chǎn)物5a。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

砌塊6的合成（Scheme 3）：化合物5a在pMeC₆H₄COCl/Et₃N/DMAP/MeCN條件下進(jìn)行三級醇和酰亞胺的保護(hù)，在MeOH條件下進(jìn)行選擇性地斷裂酰亞胺上的甲苯?；?，并在1 M HCl條件下進(jìn)行環(huán)狀縮醛的水解，可得到中間體14。中間體14與BrPh₃P(CH₂)₅OBOM（15）在tBuOK/THF條件下進(jìn)行Wittig反應(yīng)，可以兩步79%的收率得到單一非對映體中間體16。中間體16在NaH/1,4-dioxane條件下進(jìn)行酰亞胺基團(tuán)去質(zhì)子化，并在SmI₂(HMPA)₄條件下進(jìn)行對甲苯磺?；鶖嗔眩梢?3%的收率得到中間體17。中間體17在pTsCl/Et₃N/Me₃N·HCl/CH₂Cl₂條件下進(jìn)行酰亞胺的保護(hù)，并在NaBH₄/EtOH條件下進(jìn)行還原，可以88%的收率得到中間體18。中間體18在ClPh₃PCH₂OMe/tBuOK/THF條件下進(jìn)行Wittig反應(yīng)，并在SmI₂/H₂O/THF與1 M HCl/MeOH條件下進(jìn)行脫保護(hù)，可以77%的收率得到六元內(nèi)酰胺中間體20。中間體20在CBr₄/PPh₃/imidazole條件下進(jìn)行Appel反應(yīng)，并在TFA條件下消除甲醇，可以51%的收率得到二溴化物中間體6。

(±)-Keramaphidin B（1）和(±)-Ingenamine（2）的全合成（Scheme 3）：基于前期相關(guān)文獻(xiàn)的總結(jié)（Scheme 5A和Scheme 5B），作者發(fā)現(xiàn)，當(dāng)中間體6在Cs₂CO₃/DMSO條件下進(jìn)行第一次烷基化，并在進(jìn)一步提高反應(yīng)的溫度后進(jìn)行第二次環(huán)化反應(yīng)，可以46%的收率的到目標(biāo)的雙內(nèi)酰胺中間體7及以5%的收率得到區(qū)域異構(gòu)體30。中間體7在DIBAL-H/Et₂O進(jìn)行還原反應(yīng)，可以46%的收率得到(±)-Keramaphidin B（1）。中間體7在mCPBA/CH₂Cl₂條件下進(jìn)行立體選擇性環(huán)氧化反應(yīng)，并在DIBAL-H/Et₂O條件下進(jìn)行還原反應(yīng)，可以兩步31%的總收率得到(±)-Ingenamine（2）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）