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喹諾酮是一種特殊骨架，廣泛存在于天然產(chǎn)物和生物活性分子中，是抗菌、抗癌和抗炎藥中必不可少的模塊（圖1）^1-9。喹諾酮類抗生素早在1962年被發(fā)現(xiàn)。經(jīng)過藥物學(xué)家六十年的努力，發(fā)現(xiàn)其具有良好藥代動力學(xué)特性的新型喹諾酮類抗生素。許多著名的喹諾酮類藥物已被廣泛用作處方藥或非處方藥，如圖1所示，例如環(huán)丙沙星、諾氟沙星、培氟沙星、噁喹酸、依伐卡托、格雷沙星和奧澤沙星。因此，如何通過簡單、有效的合成策略構(gòu)建這些藥物分子是有機化學(xué)發(fā)展的重要方向。截至目前，化學(xué)家們利用 Conrad-Limpach反應(yīng)，Knorr喹啉酮合成法，Doebner-von Miller反應(yīng)等獲得喹諾酮藥物母體結(jié)構(gòu)。但目標產(chǎn)物可修飾性限制這些反應(yīng)在喹諾酮藥物合成中應(yīng)用^{10-11。化學(xué)加——科學(xué)家創(chuàng)業(yè)合伙人，歡迎下載化學(xué)加APP關(guān)注。}

圖1 代表性喹諾酮藥物

迄今為止，Gould-Jacobs反應(yīng)是喹諾酮藥物最經(jīng)典的合成方法，但是合成技術(shù)通?？偖a(chǎn)率較低且反應(yīng)步驟多。具體而言，苯胺亞甲基丙二酸酯由苯胺衍生物與乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯縮合而制得，但該反應(yīng)條件非?？量蹋▓D2a，等式（1））^12-16。并且在高溫下長時間反應(yīng)會出現(xiàn)目標產(chǎn)物分解和一些副反應(yīng)產(chǎn)生^17-20。為克服Gould-Jacobs反應(yīng)的內(nèi)在缺陷，以官能化的苯甲酰乙酸酯為起始原料，通過五步合成方法構(gòu)建喹諾酮（圖2a，等式（2））^21，22。然而，該過程仍然存在反應(yīng)溫度高（>250°C）、官能團兼容性差、試劑昂貴、添加劑過量和總收率低等問題。綜上所述，當前合成技術(shù)仍然存在反應(yīng)溫度高（>250°C）、官能團兼容性差、試劑昂貴、添加劑過量和總收率低等問題。

圖2 喹諾酮藥物合成方法

當前合成技術(shù)與“雙碳”戰(zhàn)略發(fā)展目標契合度高，亟需開發(fā)綠色高效的合成技術(shù)，助力喹諾酮藥物生產(chǎn)新變革。因此，喹諾酮藥物高效合成技術(shù)應(yīng)該具備如下特點：反應(yīng)條件溫和，原子利用率高，官能團兼容優(yōu)異，反應(yīng)步驟精簡等?；谖覀儗ι惡铣煞椒▽W(xué)的開發(fā)，本技術(shù)團隊對喹諾酮進行性逆合成分析^23-27 ，研究小組提出以色酮環(huán)化技術(shù)構(gòu)建喹諾酮你藥物的科學(xué)假說，即色酮環(huán)可以弱親核試劑進攻色酮環(huán)的C2位置，隨即發(fā)生開環(huán)反應(yīng)。通過捕獲活性中間體以驅(qū)動產(chǎn)物的合成，由此開發(fā)一種實用有效的策略^28–30。基于此科學(xué)構(gòu)想與合理的理論分析，我們首次提出新型對甲苯磺酰氯介導(dǎo)的多米諾串聯(lián)反應(yīng)，開創(chuàng)喹諾酮類藥物綠色高效合成技術(shù)（圖2b，等式（3））。本合成技術(shù)主要表現(xiàn)為如下三個優(yōu)勢：（1）只需僅僅兩步即可獲得喹諾酮藥物的前藥，避免長時間的多步合成、高沸點溶劑的使用、高溫或化學(xué)計量的強酸;（2）采用簡單易得的原料，避免昂貴或?；返氖褂?（3）本技術(shù)具有廣泛的適用性，采用本技術(shù)可以高效的合成當前四代喹諾酮藥物，并且為新型抗菌藥物開發(fā)，提供重要的實驗基礎(chǔ)和理論依據(jù)。

圖3 合成喹諾酮藥物前體的條件優(yōu)化

首先，通過“一鍋法”多米諾串聯(lián)反應(yīng)，選擇色酮-3-甲醛1a，叔丁胺2a和對甲苯磺酰氯3a作為起始原料（圖3）。基于前期實驗基礎(chǔ)，布朗斯特酸能夠在溫和的條件下構(gòu)建1，4-加成產(chǎn)物³¹。然而，通過細致研究這些反應(yīng)條件，并沒有檢測到目標產(chǎn)物4a的生成。因此，我們將進一步考慮堿性條件在本技術(shù)中的應(yīng)用。在無機堿的篩選中，叔丁醇鋰以58%的分離產(chǎn)率合成4a（第4行）。通過考察叔丁醇鋰，碳酸鉀或碳酸鈉替代叔丁醇鋰等堿性條件，只有中等產(chǎn)率的目標產(chǎn)物被檢測到。以N，N-二甲基甲酰胺（DMF）為溶劑，評估其他有機堿對反應(yīng)的促進作用（第8-10行），但目標化合物轉(zhuǎn)化率相當?shù)?。通過簡單篩選常見有機溶劑后（第11-18行），我們發(fā)現(xiàn)以甲苯為溶劑進行反應(yīng)，以明顯更高的71%產(chǎn)率獲得4a（第14行）。將反應(yīng)時間從4小時延長至8小時，以最高的86%產(chǎn)率獲得4a（第20行）。進一步延長反應(yīng)時間或提高反應(yīng)溫度，則導(dǎo)致產(chǎn)率略有降低（第21和22行）。通過如上多種反應(yīng)條件的考察，喹諾酮藥物中間體的最優(yōu)條件為：“在100°C下，以甲苯為溶劑，起始原料在2.0當量的堿的作用下持續(xù)8小時”。

正如我們預(yù)期的那樣，對甲苯磺酰氯通過捕獲反應(yīng)原位形成的羥基，從而促進目標中間體的形成，使得反應(yīng)平穩(wěn)、快速的轉(zhuǎn)化為目標產(chǎn)物。為進一步研究捕獲劑對甲基苯磺酰氯的適用性，探索一系列磺酰氯的反應(yīng)效果（圖4）。含有甲基、氧甲基或叔丁基取代的苯磺酰氯作為捕獲劑時，導(dǎo)致目標產(chǎn)物的產(chǎn)率略有下降。同樣，乙烷磺酰氯也沒有更高的收率。然而，含有吸電子基團的苯磺酰氯，如三氟甲基、二氧化氮和氯，產(chǎn)率略高。綜上所述，我們決定使用成本效益高的對甲苯磺酰氯進行進一步研究。

圖4 磺酰氯的適用性

在獲得最佳反應(yīng)條件后，本技術(shù)團隊將進一步考察多米諾串聯(lián)反應(yīng)的官能團兼容，為多種多樣喹諾酮藥物合成提供重要的理論依據(jù)，圖5所示。大體積的叔丁胺高效促進反應(yīng)進行，以86%的收率獲得喹諾酮4a。總體而言，選擇4-甲基芐胺作為胺源，化合物4d的收率為77%。通過對胺源的研究，本合成技術(shù)不僅能夠適用于普通的脂肪胺，而且芳香胺類能夠被高效兼容。然后，結(jié)構(gòu)多樣化的色酮-3-甲醛的官能團兼容性也被進一步考察，以擴大喹諾酮類藥物前體的范圍（4h-4s），如圖5所示。令人驚喜的是，該反應(yīng)與無論色酮-3-甲醛的芳環(huán)上含有供電子基團還是吸電子基團，目標產(chǎn)物都能被高效的合成，產(chǎn)率可達73%至90%。值得一提的是，4h只需要通過一步氧化反應(yīng)，可直接轉(zhuǎn)化為喹諾酮藥物—噁喹酸（圖5）。基于此，分別以6-甲基和6-溴色酮-3-甲醛為起始原料之一，最終化合物4n和4r收率分別為85%和82%。更為重要的是，通過本技術(shù)合成的喹諾酮藥物前體，大部分只需要即可獲得喹諾酮抗菌藥，產(chǎn)率為73%至85%（4aa-4ah）。通過 4ai的結(jié)構(gòu)可以看出，不飽和酮類基團同樣能夠被兼容，目標產(chǎn)物的產(chǎn)率為 73%?；陬愃频牟呗?，本技術(shù)同樣可以應(yīng)用于抗癌藥物厄洛替尼的修飾，最終目標產(chǎn)物4aj產(chǎn)率為76%。

圖5 喹諾酮藥物前體合成

喹諾酮是合成抗菌劑中的重要部分，由于其出色的安全性，有利的制藥協(xié)同動力學(xué)特性和廣泛的抗菌性，被人們青睞?；谝陨蟽?yōu)點，我們應(yīng)用甲苯磺酰氯介導(dǎo)的多米諾串聯(lián)反應(yīng)的策略來構(gòu)建喹諾酮類藥物。如圖6所示，將6，7-二氟色酮-3-甲醛、環(huán)丙胺和TsCl為原料合成化合物4u，然后如方案3所示方法將其氧化，以91%的收率得到對應(yīng)的酸5。哌嗪或2-甲基哌嗪與其發(fā)生親核取代反應(yīng)分別得到化合物6（環(huán)丙沙星，91%）和化合物7（格雷夫氟沙星類似物，87%）（圖6a）。類似地，化合物4v的氧化產(chǎn)物8經(jīng)過親核取代反應(yīng)，得到9（諾氟沙星，92%）和10（培氟沙星，90%）（圖6b）。值得一提的是，通過我們的對甲苯磺酰氯介導(dǎo)的多米諾串聯(lián)反應(yīng)，僅經(jīng)過三步就完成了這兩種藥物的合成，大大提高了反應(yīng)效率。奧索利酸和奧澤沙星是典型的抗生素，化合物4e和4w的氧化反應(yīng)分別得到奧索利酸（11，88%）和奧培沙星的前體（12，91%）（圖6c和d）。如文獻所示，奧澤沙星通過12的Stille偶聯(lián)反應(yīng)直接合成，收率很高。然后通過改變起始材料醛和胺來設(shè)計一種高效且步驟短的依瓦卡托合成方法。由甲苯磺酰氯介導(dǎo)的多米諾串聯(lián)反應(yīng)和氧化反應(yīng)生成的化合物13與5-氨基-2，4-二叔丁基苯酚縮合反應(yīng)得到依伐卡托（14，93%，圖6e）。隨后，對奧索利酸和依伐卡托進行克級合成，總收率較高;有關(guān)詳細信息，請參閱 ESI 。每個合成可以由研究生在三個工作日內(nèi)完成，操作簡易且生產(chǎn)周期短。

圖6 喹諾酮藥物分子合成

為了深入了解這種多米諾串聯(lián)反應(yīng)機理，我們進行了一系列控制實驗，如圖7所示。在室溫下，與色酮-3-甲醛1a、叔丁胺2a和對甲苯磺酰氯3a反應(yīng)得到β-烯胺二羰基化合物（15，92%），將反應(yīng)溫度升至100°C時，化合物15順利轉(zhuǎn)化為化合物4a，收率95%。因此³⁵，由3-甲?；?a與叔丁胺2a在乙醇中的縮合反應(yīng)形成的希夫堿是轉(zhuǎn)化過程中的關(guān)鍵中間體。正如我們預(yù)期的那樣，化合物4a在優(yōu)化條件下從希夫堿轉(zhuǎn)化而來，產(chǎn)率為88%（圖7b）。在我們不加TsCl或K2CO3的條件下，則沒有檢測到化合物4a的生成（圖7c和d）。因此，喹諾酮骨架的合成發(fā)生在兩個關(guān)鍵步驟中：形成β-烯胺二羰基和希夫堿中間體。

圖7 機理驗證與控制實驗

我們依據(jù)文獻資料27，31和控制實驗，假設(shè)反應(yīng)機理如圖8所示。4-喹諾酮類藥物的合成，首先色酮-3-甲醛1與胺2縮合生成席夫堿I并脫去一分子水；對甲苯磺酰氯和水作用會產(chǎn)生少量酸（TsOH和HCl），希夫堿I發(fā)生質(zhì)子化得到席夫堿II，水對質(zhì)子化的希夫堿II的親核加成反應(yīng)得到烯胺III；與苯環(huán)相連的氧原子是磺化反應(yīng)過程中形成中間體磺酸鹽的關(guān)鍵，然后烯醇IV經(jīng)過異構(gòu)化會得到β-烯胺二羰基化合物V?；撬峄鳛橐粋€良好的離去基團，將促進分子內(nèi)親核取代反應(yīng)從而形成新的 C–N 鍵，從而得到最終產(chǎn)品 4.。

圖8 反應(yīng)機理推測

總之，我們發(fā)現(xiàn)了一種以簡單易得的色酮-3-甲醛和胺為原料，對甲苯磺酰氯介導(dǎo)的反應(yīng)構(gòu)建喹諾酮類藥物。重要的是，該方法已成功應(yīng)用到合成喹諾酮類抗生素藥物中，如環(huán)丙沙星、諾氟沙星、培氟沙星，噁喹酸，依伐卡托以及格雷夫沙星和奧澤沙星的前體。通過本技術(shù)的應(yīng)用，將喹諾酮藥物的合成步驟由原來的8步合成，直接縮短為3步，反應(yīng)產(chǎn)率提高近3倍，顯著縮短反應(yīng)周期，降低生產(chǎn)成本。本實驗室將進一步探索這種綠色多米諾串聯(lián)反應(yīng)，應(yīng)用于合成第四代抗生素藥物并開發(fā)新型抗菌藥物。

1S. Pasquini, M. De Rosa, A. Ligresti, C. Mugnaini, A. Brizzi, N. P. Caradonna, M. G. Cascio, D. Bolognini, R. G. Pertwee, V. D. Marzo and F. Corelli, Eur. J. Med. Chem., 2012, 58, 30-43.

2A. Gaurav, M. R. Yadav, R. Giridhar, V. Gautam and R. Singh, Med. Chem. Res., 2011, 20, 192-199.

3V. Cecchetti, C. Parolin, S. Moro, T. Pecere, E. Filipponi, A. Calistri, O. Tabarrini, B. Gatto, M. Palumbo, A. Fravolini and G. Palu, J. Med. Chem., 2000, 43, 3799-3802.

4M. Llinas-Brunet, M. D. Bailey, E. Ghiro, V. Ghorys, T. Halmos, M. Poirier, J. Rancourt and N. Goudreau, J. Med. Chem., 2004, 47, 6584-6594.

5R. M. Cross, A. Monastyrskyi, T. S. Mutka, J. N. Burrows, D. E. Kyle and R. Manetsch, J. Med. Chem., 2010, 53, 7076-7094.

6M. Hadjeri, E.-L. Peiller, C. Beney, N. Deka, M. A. Lawson, C. Dumontet and A. Boumendjel, J. Med. Chem., 2004, 47, 4964-4970.

7Y. Xia, Z.-Y. Yang, P. Xia, T. Hackl, E. Hamel, A. Mauger, J.-H. Wu and K.-H. Lee, J. Med. Chem., 2001, 44, 3932-3936.

8M. Sato, T. Motomura, H. Aramaki, T. Matsuda, M. Yamashita, Y. Ito, H. Kawakami, Y. Matsuzaki, W. Watanabe, K. Yamataka, S. Ikeda, E. Kodama, M. Matsuoka and H. Shinkai, J. Med. Chem., 2006, 49, 1506-1508.

9R. Musiol, Expert. Opin. Drug. Discov., 2017, 12, 583-597.

10Y. Kimura, S. Atarashi,K. Kawakami, K. Sato, I. Hayakawa, J. Med. Chem., 1994, 37, 3344-3352.

11L. A. Mitscher, P. N. Sharma, T. Daniel, W. Chu, J. Med. Chem., 1987, 30, 2283-2286.

12R. Gould and W. Jacobs, J. Am. Chem. Soc., 1939, 61, 2890-2895.

13A. Mermer, N. Demirbas, Y. Sirin, H. Uslu, Z. ?zdemir, A. Demirba?, Bioorg. Chem., 2018, 78, 236-248.

14E. Stern, G. G. Muccioli, R. Millet, J. Goossens, A. Farce, P. Chavatte, J. H. Poupaert, D. M. Lambert, P. Depreux, J. P.  Hénichart, J. Med. Chem. 2006, 49, 70-79.

15P. E. Harrington, M. D. Croghan, C. Fotsch, M. Frohn, B. A. Lanman, L. D. Pennington, A. J. Pickrell, A. B. Reed, K. K. C. Sham, Andrew Tasker, H. A. Arnett, M. Fiorino, M. R. Lee, M. McElvain, H.  G. Morrison, H. Xu, Y. Xu, X. Zhang, M. Wong, V. J. Cee, ACS Med. Chem. Lett., 2012, 3, 74-78.

16A. C. Flick, H. X. Ding, C. A. Leverett, R. E. Kyne, Jr., K. K. -C. Liu, S. J. Fink, C. J. O’Donnell J. Med. Chem. 2017, 60, 6480-6515.

17D. Lecoq, B. A. Chalmers, R. N. Veedu, D. Kvaskoff, P. V. Bernhardt, C. Wentrup, Aust. J. Chem., 2009, 62, 1631-1638.

18G. R. Lappin, J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 3348-3350.

19R. B. Smith, H. Faki, R. Leslie, Synth. Commun., 2011, 41, 1492-1499.

20Z. Mészáros, I. Hermecz, Tetrahedron Lett., 1975, 12, 1019-1020.

21R. A. Bunce, E. J. Lee, M. T. Grant, J. Heterocyclic Chem., 2011, 48, 620-625.

22R. Song, Y. Wang, M. Wang, R. Gao, T. Yang, S. Yang, C. Yang, Y. Jin, S. Zou, J. Cai, R. Fan, Q. He, Bioorg. Chem., 2020, 103, 104176.

23F. A. Carrey, R. J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry: Part A: Structure and Mechanisms (Springer Science, ed. 5, 2007), chap. 3

24N. Poomathi, P. T. Perumala, S. Ramakrishna, Green Chem., 2017, 19, 2524-2529.

25T. Lepitre, R. L. Biannic, M. Othman, A. M. Lawson, A. Da?ch, Org. Lett., 2017, 19, 1978-1981.

26J. Y. Liao, W. J. Yap, J. E. Wu, M. W. Wong, Y. Zhao, Chem. Commun., 2017, 53, 9067-9070.

27J. Lei, J. Xu, D.-Y. Tang, J.-W. Shao, H. Li, Z.-Z. Chen, Z.-G. Xu, Org. Chem. Front., 2020, 7, 2657-2663.

28S. Liu, W. Yao, Y. Liu, Q. Wei, J. Chen, X. Wu, F. Xia, W. Hu, Sci. Adv., 2017, 3, e1602467.

29X. Guo, W. Hu, Acc. Chem. Res., 2013, 46, 2427-2440.

30J. He, A. G. K. Reddy, L. Niu, D. Xing, W. Hu, Org. Lett., 2019, 21, 4571-4574.

31J. Lei, Y. Li, J. Xu, D.-Y. Tang, J.-W. Shao, H. Li, Z.-Z. Chen, Z.-G. Xu, Green Chem., 2020, 22, 3716-3720.

32S. Sabatini, F. Gosetto, G. Manfroni, O. Tabarrini, G. W. Kaatz, D. Patel, V. Cecchetti, J. Med. Chem., 2011, 54, 5722-5736.

33S. Srinivasan, R. M. B. Shafreen, P. Nithyanand, P. Manisankar, S. K. Pandian, Eur. J. Med. Chem., 2010, 45, 6101-6105.

34Y. Wang, G. L. V. Damu, J.-S. Lv, R.-X. Geng, D.-C. Yang, C.-H. Zhou, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2012, 22, 5363-5366.

35K. M. Khan, N. Ambreen, S. Hussain, S. Perveen, M. I. Choudhary, Bioorg. Med. Chem., 2009, 17, 2983-2988.