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西北大學(xué)關(guān)正輝團(tuán)隊Angew ：鈀催化烯烴內(nèi)向異構(gòu)化氫酰胺化
來源：西北大學(xué) 2024-04-23
導(dǎo)讀：烯烴的羰基化反應(yīng)是有機(jī)合成中的重要基礎(chǔ)反應(yīng)之一。烯烴的異構(gòu)化-羰基化是將烯烴先異構(gòu)化為新的烯烴然后再進(jìn)行羰基化的反應(yīng)，該類反應(yīng)可直接將烯烴的不同異構(gòu)體混合物轉(zhuǎn)化為單一的羰基化產(chǎn)物，在有機(jī)合成中具有重要的用途。然而，傳統(tǒng)的烯烴異構(gòu)化羰基化反應(yīng)主要局限于將內(nèi)式烯烴異構(gòu)化為末端烯烴從而獲得線性羰基化產(chǎn)物，難以實現(xiàn)將末端烯烴異構(gòu)化為單一的內(nèi)式烯烴再羰基化，因而難以用來合成支鏈羰基化產(chǎn)物。
圖1. 異構(gòu)化氫羰基化：背景、挑戰(zhàn)與本篇工作。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed. Ed.近日，西北大學(xué)關(guān)正輝教授課題組在前期關(guān)于鈀催化烯烴羰基化反應(yīng)研究的基礎(chǔ)上（J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 85-91; J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 7298-7305; Angew. Chem., Int. Ed. 2020, 59, 12199-12205 (hot paper); Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 23117-23122 (hot paper); Nat Commun. 2023, 14, 3167; Nat Commun. 2023, 14, 2572; Sci. China Chem. 2023，66, 1474-1481等），設(shè)計以雙鈀催化劑接力催化的策略，實現(xiàn)了末端烯烴的內(nèi)向異構(gòu)化羰基化反應(yīng)。他們以叔丁基膦鈀為烯烴內(nèi)向異構(gòu)化催化劑，搭配烯烴羰基化催化劑RuPhos-鈀，實現(xiàn)了末端烯烴的內(nèi)向異構(gòu)化氫酰胺化反應(yīng)。該反應(yīng)為2-芳基烷基酰胺等支鏈羰基化合物的合成提供了新的方法，也為烯基遠(yuǎn)程二級sp3 C-H鍵的直接羰基化提供了新的策略。圖2.本篇工作 圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed. Ed.前沿科研成果：鈀催化烯烴內(nèi)向異構(gòu)化氫酰胺化首先，作者以PdCl2為催化劑，考察了一系列配體（表1）。傳統(tǒng)的雙膦配體Xanphos主要在原位反應(yīng)得到線性產(chǎn)物3a-δ（條目1）；接下來對多種單膦配體進(jìn)行了考察，發(fā)現(xiàn)由于異構(gòu)化和羰基化的競爭，異構(gòu)化-氫氨基羰基化在碳鏈的每個位置無規(guī)則發(fā)生 （條目2-8）；經(jīng)過一系列嘗試發(fā)現(xiàn)，當(dāng)采用Pd(PtBu3)2作為催化劑時，能以高位點選擇性得到目標(biāo)產(chǎn)物，然而產(chǎn)率較低且伴隨大量異構(gòu)化副產(chǎn)物烯烴1a′′（條目9）；在此基礎(chǔ)上，添加另一種鈀催化劑和膦配體進(jìn)行反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)由Pd(PtBu3)2 和 PdBr2/Ruphos組成的雙催化體系，可以得到較多的目標(biāo)產(chǎn)物3a（條目11）；然而仍有22%的異構(gòu)化副產(chǎn)物烯烴1a′′剩余。表1. 反應(yīng)條件優(yōu)化。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.考慮到CO壓力在羰基化反應(yīng)中的重要調(diào)控作用，為了進(jìn)一步提高產(chǎn)率，作者對CO壓力進(jìn)行了考察。如圖 3所述，隨著CO壓力的升高產(chǎn)物3a的產(chǎn)率上升，異構(gòu)化副產(chǎn)物減少，最終發(fā)現(xiàn)30 atm是最優(yōu)反應(yīng)壓力。圖3. CO壓力對反應(yīng)的影響。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.在最優(yōu)反應(yīng)條件下，作者探索了烯烴底物范圍（表2頂部）。首先，一系列給電子和吸電子芳基烯烴都能以高產(chǎn)率、高選擇性得到目標(biāo)產(chǎn)物（3a-3n）。此外，反應(yīng)對雜環(huán)烯烴也具有兼容性（3q-3r）以及 （3t-3x）。值得一提的是，2-(丁-3-烯-1-基)吡啶因為吡啶基團(tuán)的配位作用，而得到高選擇性高產(chǎn)率的β位產(chǎn)物（3s）。未活化內(nèi)烯3y和3z也以高選擇性、高產(chǎn)率得到產(chǎn)物。藥物前體3ab和3ac也能由異構(gòu)化-氫氨基羰基化反應(yīng)以高收率得到。隨后，作者探索了苯胺底物范圍（表2底部）。帶有各種常見給電子和吸電子官能團(tuán)的苯胺底物都以高產(chǎn)率得到產(chǎn)物（4a-4m）。由于苯胺的親核性比苯酚親核性更強(qiáng)，4-氨基苯酚能以不錯的化學(xué)選擇性和高位點選擇性得到相應(yīng)的酰胺（4e）。值得注意的是，缺電子苯胺比富電子苯胺的位點選擇性更高，可能是因為缺電子苯胺的羰基化反應(yīng)性更低一點，導(dǎo)致異構(gòu)化反應(yīng)更具競爭力。同樣地，大位阻苯胺類底物也能以高位點選擇性得到產(chǎn)物（4n-4t）。表2. 底物范圍的考察。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.此外，為了證明向內(nèi)異構(gòu)化氫氨基羰基化反應(yīng)的實用性，作者采用未活化烯烴異構(gòu)化混合物進(jìn)行反應(yīng)，成功以74%的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物3a（圖4A）。為了加深對反應(yīng)機(jī)理的了解，作者在不添加苯胺底物的條件下，分別探究了Pd(PtBu3)2 和 PdBr2/Ruphos催化劑的作用（圖4B）。采用烯烴1a作為底物時，發(fā)現(xiàn)Pd(PtBu3)2催化劑比PdBr2/Ruphos催化劑的異構(gòu)化反應(yīng)活性更高；相反，采用內(nèi)烯烴1a′′作為底物時，發(fā)現(xiàn)PdBr2/Ruphos催化劑比Pd(PtBu3)2催化劑的羰基化反應(yīng)活性更高。這說明了Pd(PtBu3)2催化劑負(fù)責(zé)烯烴異構(gòu)化，而PdBr2/Ruphos催化劑負(fù)責(zé)內(nèi)烯的羰基化。作者利用長鏈末端烯烴作為底物，通過調(diào)節(jié)相應(yīng)催化劑的負(fù)載量可以改變反應(yīng)的產(chǎn)率和位點選擇性（圖4C）。氘代實驗表明，烯烴的1,2-氫遷移異構(gòu)化在反應(yīng)條件下迅速進(jìn)行，同時3a′-D2在β 和δ位的高氘分布表明，反應(yīng)有利的馬氏氫鈀化可能為向內(nèi)異構(gòu)提供驅(qū)動力(圖 4D (1))。此外分子間的氘交換表明，催化劑與烯烴的配位和解離較為快速，確保了異構(gòu)化-氫氨基羰基化的順利進(jìn)行(圖4D (2))。在以上研究的基礎(chǔ)上，作者提出如下反應(yīng)機(jī)理（圖4E）：在有利的馬氏氫鈀化的驅(qū)動下，PtBu3-配位的 [PdH]物種負(fù)責(zé)烯烴的向內(nèi)異構(gòu)化，以獲得與芳環(huán)共軛的烯烴（循環(huán)I）。而Ruphos-配位的 [PdH]催化劑負(fù)責(zé)烯烴的氫酰胺化，并最終給出2-芳基烷基酰胺產(chǎn)物（循環(huán)II）。圖4. 反應(yīng)研究。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.在本篇工作中，關(guān)正輝教授課題組發(fā)展了鈀催化非活化烯烴的內(nèi)向異構(gòu)化羰基化反應(yīng)。作者通過發(fā)展叔丁基膦鈀和RuPhos鈀接力催化的策略，高效、高選擇性地實現(xiàn)了烯烴的內(nèi)向異構(gòu)化-氫酰胺化反應(yīng)。該研究為烯烴異構(gòu)化-羰基化反應(yīng)的發(fā)展提供了新的思路，為2-芳基烷基酰胺的合成提供了新的方法，也為烯基遠(yuǎn)程二級sp3 C-H鍵的直接羰基化提供了新的方案。主要研究方向：有機(jī)合成，不對稱催化，羰基化反應(yīng)等關(guān)正輝，西北大學(xué)教授，博士生導(dǎo)師。獲國家基金委優(yōu)秀青年科學(xué)基金資助，入選國家高層次青年人才特支計劃，獲得中國化學(xué)會青年化學(xué)獎、陜西省技術(shù)發(fā)明獎一等獎、陜西青年科技獎、全國優(yōu)秀博士學(xué)位論文提名等獎勵。為中共陜西省“羰基化合成”三秦英才創(chuàng)新團(tuán)隊帶頭人、陜西省羰基化合成創(chuàng)新團(tuán)隊帶頭人、陜西高校一碳化學(xué)轉(zhuǎn)化創(chuàng)新團(tuán)隊帶頭人、中科院“西部之光”訪問學(xué)者、陜西省優(yōu)秀博士學(xué)位論文指導(dǎo)教師。研究興趣為有機(jī)合成、羰基化反應(yīng)、功能材料的合成與應(yīng)用等，已在J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Nat. Commun.、CCS Chem.、Sci. Bull.、Sci. China Chem.等著名期刊發(fā)表論文100余篇。
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