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南科大李闖創(chuàng)Chem：反式選擇性的分子內(nèi)[3+2]環(huán)化反應(yīng)
來(lái)源：南方科技大學(xué) 2024-04-28
導(dǎo)讀：南科大李闖創(chuàng)課題組設(shè)計(jì)與發(fā)展了硅基聯(lián)烯與烯烴的首次分子內(nèi)[3+2]環(huán)化反應(yīng)，高效構(gòu)建了具有挑戰(zhàn)性、高張力的反式5/5并環(huán)，并以此為關(guān)鍵策略，完成了天然產(chǎn)物β-funebrene的首次不對(duì)稱(chēng)全合成。
由于和生物靶標(biāo)的特異性識(shí)別和結(jié)合，具有良好生物活性的高張力天然產(chǎn)物一直以來(lái)是研究的熱點(diǎn)和重點(diǎn)。其中代表性的高張力結(jié)構(gòu)之一就是反式5/5并環(huán)，與其他高張力結(jié)構(gòu)（彎曲苯環(huán)、共軛烯炔和橋頭雙鍵）的廣泛研究不同，反式5/5并環(huán)的合成研究較少。此外，計(jì)算和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明順式和反式5/5并環(huán)之間存在約13 kcal/mol（計(jì)算）和6.4 kcal/mol（實(shí)驗(yàn)）的能壘差，所以反式5/5并環(huán)的構(gòu)建具有非常大挑戰(zhàn)性，迄今為止，只有4個(gè)具有全碳反式5/5并環(huán)的天然分子得到了全合成，且絕大部分依賴(lài)于反式5/6并環(huán)通過(guò)縮環(huán)策略來(lái)完成反式5/5并環(huán)的構(gòu)建。而由線(xiàn)型分子一步立體選擇性地高效構(gòu)建反式5/5并環(huán)體系，還未有相關(guān)報(bào)道。化學(xué)加——科學(xué)家創(chuàng)業(yè)合伙人，歡迎下載化學(xué)加APP關(guān)注。基于以上研究現(xiàn)狀，作者設(shè)想是否可以設(shè)計(jì)一個(gè)這樣的反應(yīng)：一個(gè)鏈狀分子能否在某一條件下發(fā)生分子內(nèi)特定反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)反式5/5并環(huán)的構(gòu)建呢？然后作者首先查找了可以構(gòu)建五元環(huán)的反應(yīng)，排除了一些經(jīng)典的反應(yīng)，作者發(fā)現(xiàn)Danheiser環(huán)化反應(yīng)可以順利合成五元環(huán)，雖然有分子間合成順式5/5并環(huán)的研究案例，但分子內(nèi)反應(yīng)還暫未有相關(guān)研究報(bào)道，于是作者選定以該反應(yīng)（分子內(nèi)[3+2]環(huán)化反應(yīng)）為出發(fā)點(diǎn)，來(lái)驗(yàn)證作者的想法。受Danheiser教授杰出工作的啟發(fā)，設(shè)想硅基聯(lián)烯與缺電子烯烴的分子內(nèi)[3+2]環(huán)化反應(yīng)，是有可能一步反應(yīng)直接生成反式5/5并環(huán)的。假設(shè)以含有三甲基硅基聯(lián)烯和缺電子烯烴的化合物6a為底物（圖1），在路易斯酸作用下，聯(lián)烯會(huì)對(duì)缺電子烯烴進(jìn)行分子內(nèi)Michael加成，構(gòu)建第一個(gè)五元環(huán)，由于三甲基硅基聯(lián)烯和缺電子烯烴的位阻效應(yīng)，Michael反應(yīng)更趨向于生成凡是構(gòu)型的中間體B，隨后，中間體發(fā)生分子內(nèi)[1,2]-硅基遷移得到中間體D，最后分子內(nèi)親核進(jìn)攻乙烯基碳正離子得到目標(biāo)產(chǎn)物化合物7a。然而該反應(yīng)中的化學(xué)選擇性（潛在性生成副產(chǎn)物E和F）、非對(duì)映選擇性和聯(lián)烯手性遷移問(wèn)題使得該反應(yīng)的實(shí)現(xiàn)依舊具有很大的挑戰(zhàn)性。為了驗(yàn)證該反應(yīng)的可行性（圖2），作者先合成了化合物6a，在三氟化硼乙醚條件下，選擇性地得到了單一化合物，經(jīng)過(guò)X射線(xiàn)單晶衍射證實(shí)了產(chǎn)物7a的構(gòu)型確實(shí)是反式5/5并環(huán)。為了進(jìn)一步證實(shí)該反應(yīng)的底物普適性，作者合成了17個(gè)含有不同硅取代基和多取代的缺電子烯烴，在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)該條件下，都以中等至優(yōu)秀的收率得到了對(duì)應(yīng)反式5/5并環(huán)產(chǎn)物。值得一提的是，二取代聯(lián)烯只能得到5/4并環(huán)，不能生成5/5并環(huán)，可能由于氫原子不能有效穩(wěn)定碳正離子；含有5/5/6/5復(fù)雜四環(huán)骨架的化合物也可順利合成。此外，含有氮原子的12個(gè)底物也能以中等收率得到氮雜反式5/5并環(huán)。為了解決聯(lián)烯手性是否可以發(fā)生轉(zhuǎn)移（圖3），作者合成了一對(duì)非對(duì)映體(+)-8a、(-)-8b和化合物(+)-10，在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下，均得到對(duì)應(yīng)的產(chǎn)物，單晶結(jié)果證實(shí)了化合物(-)-9b的絕對(duì)構(gòu)型，該實(shí)驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明了分子內(nèi)[3+2]環(huán)化反應(yīng)是可以發(fā)生手性轉(zhuǎn)移的。且DFT計(jì)算也進(jìn)一步解釋了該反應(yīng)的區(qū)域選擇性、非對(duì)映選擇性（圖4），并預(yù)測(cè)該反應(yīng)的立體選擇性（手性傳遞）。至此，該分子內(nèi)[3+2]環(huán)化反應(yīng)一步實(shí)現(xiàn)了一個(gè)碳硅鍵、兩個(gè)碳碳鍵、兩個(gè)反式5/5并環(huán)和三個(gè)手性中心的構(gòu)建，且化學(xué)選擇性、區(qū)域選擇性和立體選擇性高，底物普適性良好。在得到化合物11之后，作者將該化合物應(yīng)用于天然產(chǎn)物β-funebrene的不對(duì)稱(chēng)全合成?；衔?/span>11經(jīng)過(guò)一級(jí)醇上Ts和LiAlH4還原脫掉，后接著硼氫化氧化單取代雙鍵得到化合物12；化合物12在m-CPBA和TBAF條件下脫掉TES，隨后在Et2AlCl作用下開(kāi)環(huán)氧以及Li/EtNH2條件下切斷二級(jí)羥基生成化合物14；化合物14通過(guò)烯丙位氧化和DMP氧化得到二醛15，Pd/C氫化雙鍵后，PTSA即可誘使二醛發(fā)生aldol反應(yīng)得到化合物16，最后經(jīng)過(guò)Wilkson催化劑脫羰反應(yīng)和Wittig反應(yīng)，即可順利拿到天然產(chǎn)物β-funebrene。除此之外，作者對(duì)該天然產(chǎn)物的核磁共振碳譜進(jìn)行了糾正（圖5）。李闖創(chuàng)課題組發(fā)展了一個(gè)分子內(nèi)[3+2]環(huán)化高效直接構(gòu)建高張力反式5/5并環(huán)的新方法，該方法具有很好的化學(xué)選擇性和立體選擇性，利用該反應(yīng)，成功實(shí)現(xiàn)了天然產(chǎn)物β-funebrene的首次不對(duì)稱(chēng)全合成。該反應(yīng)豐富了反式5/5并環(huán)的構(gòu)建方法，也為含有反式5/5并環(huán)的天然產(chǎn)物全合成提供一個(gè)新的合成策略。論文DOI：https://doi.org/10.1016/j.chempr.2023.08.009李闖創(chuàng)教授課題組在天然產(chǎn)物全合成、合成方法學(xué)等領(lǐng)域，已取得了一系列頗具特色的學(xué)術(shù)成果，并在教書(shū)育人方面積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)：（1）先后發(fā)展了若干獨(dú)特的合成方法學(xué)，例如，首次建立了獨(dú)特的[5+2]環(huán)加成反應(yīng)，并使該反應(yīng)成為高效構(gòu)建多種橋環(huán)的新方法，以該反應(yīng)為新策略，高效合成了一批具有橋環(huán)體系的重要天然產(chǎn)物，包括甾體、萜類(lèi)、生物堿等，進(jìn)而推動(dòng)了新型環(huán)加成研究方向的發(fā)展。（2）發(fā)展了新策略，以世界上最短的合成路線(xiàn)，實(shí)現(xiàn)了有機(jī)合成歷史上最難分子之一紫杉醇（重要抗癌藥）的高效全合成。（3）在過(guò)去的五年中，完成了60余個(gè)具有合成挑戰(zhàn)性的復(fù)雜天然產(chǎn)物全合成（50余個(gè)為首次合成），包括了15類(lèi)不同家族，為后續(xù)的藥物化學(xué)、藥理學(xué)等研究提供了豐富的物質(zhì)基礎(chǔ)。（4）研究成果多次得到國(guó)家基金委（2）、國(guó)家科技部、Nature、Nat. Chem.等學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)或媒體雜志的亮點(diǎn)報(bào)道。（5）已培養(yǎng)10余名畢業(yè)優(yōu)秀博士生（先后到哈佛大學(xué)、芝加哥大學(xué)等大學(xué)進(jìn)行博士后研究），多名學(xué)生已在國(guó)內(nèi)知名大學(xué)任教授。（6）李闖創(chuàng)教授曾獲得或入選：國(guó)家杰出青年基金、第三批中組部萬(wàn)人計(jì)劃領(lǐng)軍人才、科技部中青年科技創(chuàng)新領(lǐng)軍人才、國(guó)家基金委優(yōu)秀青年基金、廣東省自然科學(xué)獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)、深圳市自然科學(xué)獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)、中國(guó)化學(xué)會(huì)“維善”天然產(chǎn)物合成化學(xué)獎(jiǎng)、藥明康德生命化學(xué)研究獎(jiǎng)等。課題組網(wǎng)站鏈接：https://li.chem.sustech.edu.cn/李闖創(chuàng)教授課題組常年招聘博士后、博士研究生、保送推免研究生等，歡迎來(lái)信與李闖創(chuàng)教授聯(lián)系（E-mail: ccli@sustech.edu.cn）。文獻(xiàn)詳情：
Intramolecular [3 + 2] annulation of allenylsilane-enes: Direct synthesis of highly strained trans-fused 5/5 ring systemsNa Lv,Jing-Chun Han,Peng Zhang,Xin Li,Lung Wa Chung,Chuang-Chuang Lihttps://doi.org/10.1016/j.chempr.2023.08.009
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