順式-3a-芳基氫化吲哚是眾多活性天然產(chǎn)物和藥物分子的核心骨架，也是有機合成中一類重要的合成砌塊。含有此類結(jié)構(gòu)單元的天然產(chǎn)物具有廣泛的生物活性，是發(fā)現(xiàn)新藥的重要物質(zhì)來源。例如，文殊蘭型生物堿是從傳統(tǒng)藥用植物石蒜中分離得到的活性成分（圖1A），在抗炎、抗焦慮和抗衰老等方面表現(xiàn)出良好的藥理活性。由于其在合成化學(xué)和藥物研發(fā)中的重要性，順式-3a-芳基氫化吲哚骨架的合成方法研究吸引了眾多合成化學(xué)家的研究興趣。從合成化學(xué)角度來看，該類分子合成的主要挑戰(zhàn)在于如何實現(xiàn)氫化吲哚骨架中全碳季碳手性中心（C3a）的不對稱構(gòu)建。盡管目前已有數(shù)十種合成方法可用來構(gòu)建該類骨架，但其中催化不對稱合成方法仍然非常有限。化學(xué)加——科學(xué)家創(chuàng)業(yè)合伙人，歡迎下載化學(xué)加APP關(guān)注。

對映選擇性去對稱反應(yīng)是構(gòu)建含有全碳季碳手性中心分子的有效手段。在眾多對映選擇性去對稱反應(yīng)中，手性膦催化的不對稱串聯(lián)Staudinger/aza-Wittig反應(yīng)是一類新穎獨特的化學(xué)轉(zhuǎn)化。該反應(yīng)最早由Marsden教授于2006年首次報道，但需要使用當(dāng)量的手性膦試劑，且對映選擇性較低（圖1B）。2019年，Kwon課題組首次實現(xiàn)了手性單膦催化的不對稱Staudinger/aza-Wittig反應(yīng)，但由于反應(yīng)底物僅局限于帶有苯環(huán)的二羰基化合物，很難應(yīng)用于天然產(chǎn)物全合成。因此，針對普通1，3-環(huán)己二酮底物發(fā)展高效、高對映選擇性的不對稱Staudinger/aza-Wittig反應(yīng)具有重要的研究價值和應(yīng)用前景，同時也面臨相當(dāng)?shù)奶魬?zhàn)性。

圖1：研究背景介紹

唐葉峰課題組長期從事活性天然產(chǎn)物全合成研究，其研究理念是通過發(fā)展新穎獨特的合成方法和策略，實現(xiàn)目標(biāo)分子的高效、多樣性合成，為深入研究其生物功能和藥用價值提供物質(zhì)基礎(chǔ)。在本項研究中，作者針對順式-3a-芳基氫化吲哚骨架結(jié)構(gòu)特點，提出了以催化不對稱Staudinger/aza-Wittig反應(yīng)為關(guān)鍵步驟，通過對2，2-二取代-1，3-環(huán)己二酮的去對稱化操作，實現(xiàn)該類骨架的對映選擇性合成的設(shè)計思想。該課題需要解決的關(guān)鍵科學(xué)問題包括：1）尋找合適的有機磷試劑，解決不對稱Staudinger/aza-Wittig反應(yīng)效率和對映選擇性問題；2）在不影響Staudinger/aza-Wittig反應(yīng)效率和對映選擇性的前提下，實現(xiàn)P（V）=O原位還原為P（III），從而完成整個催化循環(huán)。

在最初的研究中，作者以2，2-二取代-1，3-環(huán)己二酮衍生物15a為底物，利用Kwon課題組發(fā)展的單膦試劑endo-Ph-HypPhos (P1a)和催化體系，對所設(shè)計的反應(yīng)進行了初步探索。結(jié)果表明，無論是當(dāng)量反應(yīng)還是催化反應(yīng)，均能給出較好的產(chǎn)率，這一結(jié)果說明普通的1，3-環(huán)己二酮衍生物仍然具有較好的反應(yīng)活性。但遺憾的是，上述反應(yīng)的對映選擇性卻不能令人滿意，且催化反應(yīng)的ee值明顯低于當(dāng)量反應(yīng)的ee值（圖2）。

圖2：手性單膦催化的催化不對稱Staudinger/aza-Wittig反應(yīng)

為解決對映選擇性較低的問題，作者對一系列手性膦試劑進行了系統(tǒng)考察。依據(jù)前人研究經(jīng)驗，作者重點嘗試了一些富電子、環(huán)狀手性膦試劑（圖3）。結(jié)果表明，絕大多數(shù)手性膦試劑都能給出優(yōu)異的反應(yīng)產(chǎn)率，但在對映選擇性方面表現(xiàn)各異。其中，手性雙膦試劑DuanPhos（P6）同時給出了最優(yōu)產(chǎn)率（>95%）和對映選擇性（er 98：2）。DuanPhos是中國化學(xué)家張緒穆教授發(fā)展的一類富電子、大位阻手性雙膦試劑，常用于過渡金屬催化的不對稱反應(yīng)，但在有機磷催化領(lǐng)域的應(yīng)用卻極其罕見。事實上，不僅是DuanPhos，其它手性雙膦試劑在有機膦催化領(lǐng)域的應(yīng)用也非常少見。究其原因，作者認為是由于手性雙膦試劑中的兩個P原子均有可能參與反應(yīng)，因此反應(yīng)過程更為復(fù)雜，也更加難以調(diào)控。在確定DuanPhos作為最優(yōu)膦試劑之后，作者對該反應(yīng)的催化版本進行了探索。經(jīng)過系統(tǒng)的條件優(yōu)化，作者發(fā)現(xiàn)了一種獨特的P（V）=O還原體系，即以PhSiH₃為還原劑，以 (4-NO₂C₆H₄O)₂PO₂H/DIPEA為添加物,成功實現(xiàn)了催化不對稱Staudinger/aza-Wittig反應(yīng)，以優(yōu)異的產(chǎn)率和對映選擇性后的了期望的產(chǎn)物。

圖3：催化不對稱Staudinger/aza-Wittig反應(yīng)條件優(yōu)化

圖4：催化不對稱Staudinger/aza-Wittig反應(yīng)底物適用性考察

在確定最優(yōu)反應(yīng)條件之后，作者對該反應(yīng)的底物適用性進行了系統(tǒng)的評估。對于每個底物，作者同時考察了當(dāng)量反應(yīng)和催化反應(yīng)。研究結(jié)果表明，當(dāng)量反應(yīng)顯示出優(yōu)異的普適性，其中絕大多數(shù)底物均可給出優(yōu)異的產(chǎn)率和對映選擇性。相對而言，催化反應(yīng)結(jié)果顯示出一定的底物依賴性，尤其是對映選擇性跟底物結(jié)構(gòu)關(guān)聯(lián)明顯。這一結(jié)果表明，DuanPhos參與的當(dāng)量和催化不對稱Staudinger/aza-Wittig反應(yīng)在反應(yīng)模式上可能存在一定差別。

作者借助實驗和計算化學(xué)相結(jié)合的手段，對DuanPhos參與的當(dāng)量和催化不對稱Staudinger/aza-Wittig反應(yīng)的機理進行了深入研究。首先，作者對DuanPhos在不對稱Staudinger/aza-Wittig反應(yīng)中優(yōu)異的對映選擇性進行了解釋，并闡明了催化劑和底物之間的立體位阻效應(yīng)是決定反應(yīng)對映選擇性的主要因素，而催化劑中第二個P原子和底物之間不存在特殊的立體電子效應(yīng)。其次，作者成功制備了DuanPhos單氧膦物種，并證明該物種可以參與不對稱Staudinger/aza-Wittig反應(yīng)，且對映選擇性略低于DuanPhos。這一結(jié)果表明，在DuanPhos參與的不對稱Staudinger/aza-Wittig反應(yīng)中同時存在DuanPhos和DuanPhos?[O]介導(dǎo)的兩級催化循環(huán)。最后，作者還對催化不對稱Staudinger/aza-Wittig反應(yīng)中的P=O還原進行了深入研究，并認為PhSiH₃和 (4-NO₂C₆H₄O)₂PO₂H原位形成的活性硅酯是真正的P=O還原劑。該還原劑可有效區(qū)分P=O鍵和P=N鍵還原，因此避免了潛在的Staudinger還原反應(yīng)，確保了反應(yīng)的對映選擇性。

圖5：手性雙膦催化的不對稱Staudinger/aza-Wittig反應(yīng)機理研究

在建立上述合成方法的基礎(chǔ)上，作者針對文殊蘭型生物堿進行了全合成研究。作者以手性雙膦催化的不對稱Staudinger/aza-Wittig反應(yīng)和跨環(huán)Pictet-Spengler為關(guān)鍵步驟，實現(xiàn)了包括(+)-powelline, (+)-buphanamine, (+)-vittatine和(+)-crinane在內(nèi)的多個文殊蘭型石蒜科生物堿的對映選擇性合成，所有目標(biāo)分子的最長線性步驟均在9步以內(nèi)，體現(xiàn)出合成策略的高效性和實用性。

圖6：文殊蘭型石蒜科生物堿的對映選擇性合成