吡啶和異喹啉骨架廣泛存在于各類小分子藥物中（Figure 1A）。具體而言，C-H官能團化使這些骨架能夠快速多樣化，可用于藥物或類藥物化合物的后期修飾。由于吡啶固有的缺電子和Lewis堿性，吡啶的間位選擇性C-H官能團化的催化策略仍然有限。目前，過渡金屬催化的吡啶基（擬）鹵化物和芳基硼酸之間的交叉偶聯(lián)反應是合成間位芳基吡啶的最可靠的方法。然而，具有更高原子效率的吡啶直接間位-C-H芳基化仍然是一個未開發(fā)的領域。余金權小組開創(chuàng)了鈀催化吖嗪（azines）間位選擇性芳基化的先河（Figure 1B）。2011年，余金權等課題組（J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 19090.）證明了Pd^II/Pd^IV-催化無差異吡啶與芳基鹵化物的直接C-H芳基化反應（Figure 1B）。2018年，Albéniz課題組（J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 17851.）報道了一種Pd⁰/Pd^II-催化非取代吡啶的間位芳基化反應。此外，化學家們還開發(fā)了一系列鈀催化(雜)芳烴的間位氧化偶聯(lián)反應，但存在選擇性與底物范圍有限的弊端。此外，臨時去芳構化方法可以將缺電子的吡啶轉移到在間位顯示出高反應性的富電子烯胺型中間體中，并因此可在C-H官能團化和再芳化后獲得間位取代的雜芳烴。沿著這些思路，Greaney課題組（Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202315418）報道了吡啶通過相應的開環(huán)Zincke中間體進行的間位芳基化反應，收率為32-41%（六個實施例）。2022年，Studer課題組（Science 2022, 378, 779.）利用氧化還原中性去芳構化-再芳構化策略，建立了一種吡啶的間位-C-H官能團化的通用方法（Figure 1C）。近日，德國明斯特大學Armido Studer課題組報道了一種銅催化吡啶和異喹啉的間位選擇性C-H芳基化反應，合成了一系列間位芳基化的吡啶和異喹啉衍生物。其中，使用三氟甲磺酸二芳基碘鎓（diaryliodonium triflates）作為芳基轉移試劑。同時，該方法也適用于相應烯基碘（III）試劑的間位選擇性烯基化反應。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以間氟取代的oxazino吡啶1a作為模型底物，進行了相關反應條件的篩選（Table 1）。當以[Ph–I–Ph]OTf（2a）作為芳基化試劑，Cu(OH)₂（10 mol %）作為催化劑，2,6-二叔丁基吡啶DTBP（2.0 equiv）作為堿，在DCE溶劑中70 ^oC反應40 h后，并在12N HCl/MeCN酸性條件下60 ^oC繼續(xù)進行水解反應，可以70%的收率得到產(chǎn)物3aa。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在獲得上述最佳反應條件后，作者對底物范圍進行了擴展（Scheme 2）。首先，當芳基試劑底物2中對位或間位含有-Ph、-Me、-OMe、鹵素以及苯甲?；鶗r，均可順利反應，獲得相應的產(chǎn)物3aa、3ba、3bb-3bj和3ac，收率為70-85%。當?shù)孜?/span>1中的芳基上含有-Cl、-nBu、-CH₂Ph、-CF₃以及芳?；鶗r，也能夠有效的進行反應，獲得相應的產(chǎn)物3cc和3da-3ga，收率為43-75%。然而，衍生自鄰芳基吡啶的oxazino吡啶，未能有效的進行反應。環(huán)稠合的oxazino吡啶，也是合適的底物（如噻吩并吡啶與吡咯并吡啶衍生物），獲得相應的產(chǎn)物3ha、3hd、3hk、3ia和3ih，收率為39-71%。同時，通過該策略，還可以34%的收率得到間苯化二氫喹啉酮3ja。通過對反應條件的進一步的優(yōu)化，非取代的吡啶在較低的溫度下可進行間位單芳基化反應，獲得相應的產(chǎn)物3ka（收率為48%）和3kc（收率為41%）。而在較高的溫度下，可進行雙芳基化反應，獲得相應的產(chǎn)物3kaa（收率為39%）和3kff（收率為40%）。值得注意的是，該策略還可用于藥物分子（如可替寧與布洛芬）的后期衍生化，獲得相應的產(chǎn)物3la（收率為26%）和3ma（收率為33%）。此外，一系列異喹啉衍生的oxazino異喹啉，也能夠順利進行間位芳基化反應，獲得相應的產(chǎn)物3na-3ng、3ni和3oa-3wa，收率為35-86%。其中，由于空間位阻的原因，導致產(chǎn)物3wa的收率偏低。然而，對于喹啉衍生的去芳構化oxazino，未能有效的進行反應。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

緊接著，作者提出了一種合理的催化循環(huán)過程（Scheme 3）。首先，吡啶、丁炔二酸二甲酯（DMAD）與丙酮酸甲酯（MP）反應，可生成oxazino吡啶1k。同時，二苯基碘(III)試劑2a與Cu(I)鹽通過氧化加成生成親電的Cu(III)-苯基配合物[PhCu(III)X]OTf，其與1k反應。其次，由于這種Cu(III)-配合物的高親電性，假設1k中的兩個親核位點都參與C-Cu鍵的形成，從而形成中間的Cu(III)配合物I-β和I-δ。隨后，通過還原消除和堿輔助去質(zhì)子化，可使Cu(I)催化劑再生，并提供苯基化的oxazino吡啶II-β和II-δ。這兩個中間體最終在酸性條件下水解，獲得間位芳基化產(chǎn)物3ka。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

此外，通過對反應條件的再次優(yōu)化后發(fā)現(xiàn)，當使用Cu(OTf)₂作為催化劑時，該策略還可實現(xiàn)間位烯基化反應（Scheme 4A）。研究表明，一系列oxazino吡啶與異喹啉衍生物，均可順利進行反應，獲得相應的產(chǎn)物5ba、5ha、5bb、5bc、5na、5va、5wa、5nb和5nc，收率為39-73%。其次，克級規(guī)模實驗，分別可以81%的收率得到產(chǎn)物3ba和53%的收率得到產(chǎn)物3ba（Scheme 4B）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）