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Science：利用硝酸鹽還原實現(xiàn)“更安全”的芳基重氮化學(xué)
來源：化學(xué)加原創(chuàng) 2024-04-29
導(dǎo)讀：近日，德國馬克斯-普朗克研究所(Max-Planck-Institut für Kohlenforschung) Tobias Ritter課題組發(fā)展了一種新穎的重氮化學(xué)反應(yīng)模式，即使用硫代硫酸鹽或鹵化銅作為電子供體來實現(xiàn)硝酸鹽的還原，從而可以有效避免重氮化合物的積累。由于反應(yīng)中硝酸鹽的還原是反應(yīng)的決速步驟，因此芳基重氮鹽在反應(yīng)中僅作為短暫的中間體產(chǎn)生，這使得反應(yīng)更加安全，可以有效的從苯胺開始一步實現(xiàn)脫胺鹵化，得到相應(yīng)的芳基鹵化物。文章鏈接DOI: 10.1126/science.adn7006。
目前，芳基重氮鹽仍然是有機(jī)合成的主要起始原料，并且仍然是按照19世紀(jì)所發(fā)展的策略來進(jìn)行制備。由于其具有其它芳基(擬)鹵化物所不能達(dá)到的良好反應(yīng)性，因此重氮化學(xué)一直在不斷的發(fā)展。由于在芳基重氮鹽的轉(zhuǎn)化過程中氮氣的快速釋放可以增加目標(biāo)反應(yīng)性，但這也通常是產(chǎn)生安全問題的主要因素。自從芳基重氮鹽發(fā)現(xiàn)以來，爆炸事故時有發(fā)生。因此，發(fā)展更安全的重氮化學(xué)具有重要意義。最近，德國馬克斯-普朗克研究所Tobias Ritter課題組使用硫代硫酸鹽或鹵化銅作為電子供體來實現(xiàn)硝酸鹽的還原，實現(xiàn)了從苯胺開始經(jīng)歷一步脫胺鹵化得到相應(yīng)的芳基鹵化物。反應(yīng)可以有效避免重氮化合物的積累，與傳統(tǒng)重氮化學(xué)相比更具安全性（Fig. 1）。化學(xué)加——科學(xué)家創(chuàng)業(yè)合伙人，歡迎下載化學(xué)加APP關(guān)注。
首先，作者以芳胺1作為模板底物分別對脫胺氯化、脫胺溴化和脫胺碘化過程進(jìn)行了條件優(yōu)化（Fig. 2A）。通過一系列條件篩選作者得出脫胺氯化反應(yīng)的最佳條件為四丁基氯化銨（TBACl）（1.0 equiv），CuCl（1.0 equiv），2-甲基-2-丁烯（0.5 equiv）和硝酸酯2（2.0 equiv）在乙腈中回流反應(yīng)16小時，可以以62%的產(chǎn)率得到芳基氯化物3；脫胺溴化反應(yīng)的最佳條件為TBANO3（2.0 equiv），CuBr （20 mol%），Na2S2O3·5H2O（20 mol%），1,2-二溴乙烷(DBE) 4（3.0 equiv）在乙腈中回流反應(yīng)16小時，可以以77%的產(chǎn)率得到芳基溴化物5；脫胺碘化反應(yīng)的最佳條件為KNO3（2.0 equiv），1,2-二碘乙烷（1.0 equiv），Na2S2O3·5H2O（1.0 equiv），在乙腈中回流反應(yīng)16小時，可以以98%的產(chǎn)率得到芳基碘化物6。此外，作者對這三種鹵化反應(yīng)過程分別進(jìn)行了控制實驗，并得出如下結(jié)論：1）脫胺氯化過程中硝酸酯的還原是通過原位形成的還原劑7所進(jìn)行的單電子轉(zhuǎn)移(SET)來實現(xiàn)的（Fig. 2B）；2）在脫胺溴化過程中，由1,2-二溴乙烷4生成硝酸酯9，隨后經(jīng)歷與10的SET（Fig. 2C）；3）在脫胺碘化過程中，由硫代硫酸鹽產(chǎn)生的二氧化硫可以實現(xiàn)硝酸鹽的還原（Fig. 2D）。
（圖片來源：Science）
一系列結(jié)構(gòu)和電性各異的芳烴和雜芳烴均可以參與基于硝酸鹽還原的脫胺鹵化反應(yīng)（Fig. 3）。且在底物范圍考察過程中，不需要對特定底物的反應(yīng)條件進(jìn)行進(jìn)一步優(yōu)化。這些反應(yīng)均是使用工業(yè)級的反應(yīng)溶劑、市售原料和試劑進(jìn)行的，不需要連續(xù)流設(shè)備，不需要惰性氣體，在空氣中即可進(jìn)行。當(dāng)溶劑含水量為50 vol %時，仍然有70%的產(chǎn)率，而當(dāng)溶劑含水量為 ~ 5 vol %時，產(chǎn)率為98%。由于在反應(yīng)過程中所形成的負(fù)責(zé)生成NO+的含氮物種（如NO2）是氣態(tài)的，因此反應(yīng)需要在封閉系統(tǒng)中進(jìn)行。然而，使用密封的反應(yīng)容器并不是脫胺氯化（封閉體系75%，回流時64%）和脫胺溴化（封閉體系67%，回流時78%）的必要條件。而脫胺碘化則需要一個封閉的體系，可能是由于SO2在高溫下在乙腈中的溶解度降低所造成的，且反應(yīng)器的尺寸和頂空體積的變化對反應(yīng)產(chǎn)率沒有明顯的影響。通過硝酸鹽還原重氮化的獨特機(jī)理可以有效解決傳統(tǒng)重氮化學(xué)的幾個限制，包括其它官能團(tuán)的氧化；具有立體位阻芳胺和雜芳胺的官能團(tuán)化；由于自由基二聚和加水分別形成聯(lián)芳基和苯酚而導(dǎo)致的產(chǎn)品產(chǎn)率下降；質(zhì)子脫胺化等。這些局限性主要是由于使用亞硝酸鹽和高濃度的活性重氮鹽所導(dǎo)致的副反應(yīng)，而在沒有強活性氧化劑（如亞硝酸鹽）存在時就不會出現(xiàn)這種情況。
（圖片來源：Science）
在硝酸鹽和亞硝酸酯2存在下，通常在氧化劑存在下不兼容的硫醚骨架是耐受的(14，91%)。此外，鄰位，鄰位-二取代苯胺(13)的官能團(tuán)化收率可高達(dá)96%。值得注意的是，具有雜環(huán)取代基的氨基化雜芳胺或芳胺同樣可以實現(xiàn)轉(zhuǎn)化，以47-81%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物31, 35, 36（Fig. 4A）。此方法與傳統(tǒng)重氮化學(xué)相比在危險行和爆炸性方面的改進(jìn)更加明顯（Fig. 4B）。在本科實驗室中，鄰氨基苯甲酸和間甲基苯胺是制備重氮的重要底物，但是這兩種重氮鹽均會引發(fā)爆炸。此外，基于吡啶的重氮鹽在固態(tài)下通常不穩(wěn)定。由于芳基重氮鹽每6個碳原子中含有不止一個高能官能團(tuán)，因此根據(jù)規(guī)則它被歸類為潛在爆炸性物質(zhì)，且在干燥時甚至在溶液中都會引起爆炸，例如硝基芳烴57或疊氮化物59。在二硝基取代的芳基重氮鹽61的使用中，Ciba工廠發(fā)生了致命的爆炸，造成3人死亡和31人受傷。而利用硝酸鹽還原策略則可以有效避免具有爆炸性的重氮鹽的積累，并且可以無需經(jīng)歷劇烈反應(yīng)的條件下直接合成芳基鹵化物。
Tobias Ritter課題組發(fā)展了利用廉價且簡單易得的硝酸鹽和硝酸酯實現(xiàn)了硝酸鹽的還原，在無需特殊試劑的條件下直接實現(xiàn)了芳胺和雜芳胺的脫胺官能團(tuán)化。與亞硝酸鹽質(zhì)子化相比，硝酸鹽還原所具有的完全不同的反應(yīng)機(jī)理可以兼容高溫條件以及提升敏感官能團(tuán)的兼容性。此策略的發(fā)展提供了一種更安全且產(chǎn)率更高的鹵化過程。此反應(yīng)由于避免了高能中間體的積累，推動了重氮化學(xué)的發(fā)展。
文獻(xiàn)詳情：
Nitrate reduction enables safer aryldiazonium chemistry
JAVIER MATEOS，TIM SCHULTE， DEEPAK BEHERA ，MARKUS LEUTZSCH ，AHMET ALTUN ， TAKUMA SATO，F(xiàn)ELIX WALDBACH ，ALEXANDER SCHNEGG ，F(xiàn)RANK NEESE，AND TOBIAS RITTER Science, 2024,384, 446-452.https://www.science.org/doi/10.1126/science.adn7006.
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