8x8ⅹ华人永久免费视颍,中文字幕高清在线中文字幕,高清无码午夜福利在线观看,精品国产人成亚洲区

圖1. 代表性靈芝類萜類化合物

圖2. (?)-lucidumone的逆合成分析

圖片來源：Nat. Commun.

(?)-lucidumone (?)?1的逆合成分析如下：作者想通過Fleming-Tamao 氧化反應、Wacker氧化和O-去甲基化從六環(huán)中間體7中獲得(?)-1。稠合的茚滿酮框架可以通過關鍵的8的O-脫保護/Prins反應/環(huán)醚化序列來構建，而8又可以通過硼酸9和乙烯基三氟甲磺酸酯10之間的Suzuki偶聯(lián)得到。10可以追溯到 11，而11是12的不對稱分子內Diels-Alder反應的產物，12可以從已知的二烯14和容易獲得的丙烯酸酰亞胺13獲得。

圖片來源：Nat. Commun.

1的合成路線如下，首先從12的制備開始（圖3）。按照 Sieburth開發(fā)的方案，將容易獲得的丙烯酸酰亞胺13暴露于三氟甲磺酸，然后添加已知的伯醇14，以91%的產率得到硅烷基醚12。在Et₂AlCl（0.1當量）存在下，12在0 °C下的 Diels-Alder 環(huán)加成反應順利進行，以90%的收率得到所需的環(huán)加合物，為單一endo非對映異構體。接著，作者探索了這一反應的不對稱版本，通過改變反應溫度、配體和銅源來篩選反應條件，最終確定了50?°C 下，Cu(OTf)₂ (10?mol%)和配體(S,S)-L1 (11?mol%)的優(yōu)化反應條件，在該條件下，以96%的收率和92% ee分離出環(huán)加合物11。在Cu(OTf)₂ (0.3 mmol)、(S,S)-L1 (0.33 mmol)存在下，在3.0 mmol下進行反應，11的收率和對映選擇性沒有明顯下降（95%收率，92% ee）。重結晶后ee值可進一步提高至99%。11的絕對構型通過其衍生物的X-射線衍射分析來確證。

在完成克級規(guī)模手性雙環(huán)[2.2.2]辛烷中間體11的合成后，作者開始合成高功能化的六環(huán)中間體22（圖4）。11的水解得到羧酸15，產率94％。另一方面，用LiBH₄還原11得到醇16，產率85％。用BH₃·THF（-30 °C 至室溫）處理 15，然后添加NaBO₃·4H₂O，通過同時還原羧酸得到混合二醇產物。無需純化，該二醇通過一系列選擇性O-保護和氧化轉化為酮17及其區(qū)域異構體18，總產率為89% (rr?=?3.4:1)。通過單晶確定了三環(huán)酮17的絕對構型。根據(jù)合成計劃，17將提供左旋目標分子(?)-lucidumone (?)-1。值得注意的是，對醇16應用相同的條件，以1:1 的比例分離出兩種區(qū)域異構酮的混合物。這些結果表明羧酸是硼氫化步驟中更好的導向基團。

圖片來源：Nat. Commun.

接下來，作者將構建天然產物的A-B-E環(huán)。在-78 ℃下用KHMDS對酮17進行去質子化，然后添加PhNTf₂，得到所需的三氟甲磺酸乙烯酯10，分離收率為94%。Pd催化的10和已知的硼酸9之間的Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)反應順利進行，以69%的產率得到官能團化的四環(huán)中間體8。接下來將尋求將8一步轉化為22，這是合成中的一個戰(zhàn)略步驟。在真實底物之前首先嘗試了模型反應。前體20是通過10和市售的2-甲酰基苯基硼酸頻哪醇酯19之間的Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)生成的，在各種酸性條件下篩選關鍵轉化。最終，在 HCl（10 當量）存在下，在DCM中，在10 °C下，以89%的產率和20:1非對映選擇性獲得了所需的21。然而，四環(huán)的8不穩(wěn)定，采用前述相同條件處理時會分解。所需產物作為一對非對映異構體22可以在一系列酸性條件下分離，同時形成Prins環(huán)化產物23。為了最大限度地減少副產物的產生，使用不同的酸[TFA、HCl、p-TsOH·H₂O , (?)-CSA]和Lewis酸[BF₃·Et₂O、AlCl₃、Sc(OTf)₃、TBSOTf、TMSOTf等]在不同溫度下不同溶劑中進行篩選（圖5），HCl 仍然是最合適的啟動子。最佳反應條件包括在過量HCl（2M乙酸乙酯溶液，10 當量）存在下，在 -78 °C下攪拌8的DCM溶液24小時，以一對非對映異構體的形式生成22，產率為86%，也可以直接被Dess-Martin periodinane氧化，以一鍋法序列得到所需的產物7，總產率為80%（圖6）。通過X-射線晶體學分析證實了7的結構和絕對構型。其中，必須仔細控制反應溫度和時間，以避免副產物的形成。

圖片來源：Nat. Commun.

如圖 6 所示，最后就是將六環(huán)7合成為(?)-1。7的 Fleming-Tamao氧化（KF、H₂O₂、甲醇/THF，v/v?=?1:1）得到二醇 26，產率91%。值得注意的是，在連續(xù)的Dess-Martin氧化和Fleming-Tamao氧化下，通過自發(fā)脫保護/oxa-Michael加成，副產物23也可以轉化為二醇26。根據(jù)Grieco的方案，26的脫水過程順利進行，得到所需產物 27，分離產率為50%。正如Kawamoto和Ito提到的，乙烯基27到甲基酮28的后期Wacker氧化是具有挑戰(zhàn)性的。在經典條件下，可能由于空間位阻效應，由反馬氏加成產生的醛為主要產物。然后，作者借鑒了鐵催化Wacker型烯烴氧化為酮的方法。值得慶幸的是，將其標準條件應用于27 [Fe(dbm)₃, PhSiH₃, EtOH, RT]，能以65%的產率獲得甲基酮28。最后，Lewis酸催化28的雙O-去甲基化，以70%的分離產率得到 (?)-lucidumone (?)-1。合成的(?)-lucidumone (?)-1的表征數(shù)據(jù)與天然產物報道的數(shù)據(jù)一致。