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（圖片來(lái)源：Nature）

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Fig. 2展示了通過(guò)開(kāi)環(huán)-關(guān)環(huán)反應(yīng)過(guò)程合成嘧啶鹽，并通過(guò)解構(gòu)-重建方法將嘧啶轉(zhuǎn)化為2-取代嘧啶和1,2-唑類(lèi)的例子。在合成嘧啶鹽的過(guò)程中，一系列不同取代的嘧啶，包括4-單取代嘧啶、5-單取代嘧啶、4,5-二取代嘧啶均可兼容此轉(zhuǎn)化（3b-3g, 58-92%）。遺憾的是，喹唑啉類(lèi)化合物在成鹽過(guò)程中并不成功。反應(yīng)中其它的不能實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化的底物包括4-鹵嘧啶，4-甲基嘧啶和2-取代的嘧啶。在這些情況中或者產(chǎn)率較低或者存在競(jìng)爭(zhēng)性副反應(yīng)。在解構(gòu)-重建過(guò)程中，所形成的的亞胺烯胺中間體可以分別與脲（5b, 25%）、硫脲（5c, 93%）、三氟甲基乙脒（5f, 75%）等反應(yīng)得到相應(yīng)的2-取代的嘧啶。此外，一系列復(fù)雜生物活性分子片段同樣可以兼容，以38-75%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的2-取代的嘧啶。值得注意的是，利用此策略還可以將嘧啶轉(zhuǎn)化為唑類(lèi)化合物6b-6g（40-90%）。

（圖片來(lái)源：Nature）

為了進(jìn)一步證明此轉(zhuǎn)化的實(shí)用性，作者嘗試?yán)么私鈽?gòu)-重建策略實(shí)現(xiàn)生物活性分子的修飾（Fig. 3）。首先，作者利用一鍋法策略將殺菌劑fenarimol (1b)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的氨基、環(huán)丙基和苯基衍生物5q-5s（28-38%）（Fig. 3a）。隨后，為了探索更具挑戰(zhàn)性的含嘧啶結(jié)構(gòu)的兼容性，作者選擇一種治療黑色素瘤的小分子藥物dabrafenib作為底物進(jìn)行研究（Fig. 3b）。當(dāng)利用一鍋法策略實(shí)現(xiàn)嘧啶鹽的原位形成后，作者分別使用胍、環(huán)丙基乙脒和三氟甲基乙脒與其反應(yīng)可以分別得到2號(hào)位氨基化、環(huán)丙基化和三氟甲基化的產(chǎn)物5t (64%), 5u (61%), 5v (23%)。此外，將亞胺烯胺中間體4b進(jìn)行斷裂并分別經(jīng)歷與肼和羥胺的環(huán)化可以以47-86%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的唑類(lèi)產(chǎn)物6h-6j。值得注意的是，利用吡啶鹽3h的斷裂以及NCS氯化和與環(huán)丙基乙脒的環(huán)化，可以以52%的產(chǎn)率得到雙官能團(tuán)化嘧啶產(chǎn)物5w。

（圖片來(lái)源：Nature）

接下來(lái)，作者嘗試?yán)盟l(fā)展的解構(gòu)-重建方法將嘧啶轉(zhuǎn)化為吡啶（Fig. 4）。在嘧啶鹽形成后，使用商業(yè)可得的乙?；谆柙?/span>NH₄OAc和AcOH存在下95 ^oC反應(yīng)可以以38-72%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的吡啶產(chǎn)物7a-7d。利用此轉(zhuǎn)化可以實(shí)現(xiàn)形式上的C原子取代嘧啶N原子，這在SAR研究中起著至關(guān)重要的作用。此外，Fig. 4b展示了利用不同的親核試劑實(shí)現(xiàn)了在C5或C2位引入取代基，以61-72%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的C5或C2位取代的吡啶產(chǎn)物7e-7h。

（圖片來(lái)源：Nature）

最后，作者通過(guò)計(jì)算對(duì)嘧啶的開(kāi)環(huán)機(jī)理進(jìn)行了研究（Fig. 5）。Fig. 5a展示了1a與Tf₂O和苯胺反應(yīng)的計(jì)算勢(shì)能面。1a和Tf₂O之間的反應(yīng)是放熱的(-4.3 kcal mol^-1)，并通過(guò)TS-Act (ΔG^? 12.6 kcal mol^-1)一步進(jìn)行。苯胺隨后與NTf-嘧啶離子加成，且在C6 (ΔG^? 15.1 kcal mol^-1，通過(guò)TS-Add-C6)的親核進(jìn)攻要優(yōu)于C2 (ΔG^? 15.9 kcal mol^-1，通過(guò)TS-Add-C2)，因此在-78 ^oC時(shí)的動(dòng)力學(xué)選擇性為8:1。這些過(guò)渡結(jié)構(gòu)(TS)的能量反映了電子Fukui (f ⁺)指數(shù)，表明C6比C2 (0.15 vs 0.10)更具親電性。雖然C6-加合物需要吸收8.9 kcal/mol熱量來(lái)形成，但銨類(lèi)物種的脫質(zhì)子反應(yīng)是一個(gè)無(wú)需活化能的反應(yīng)過(guò)程，從而產(chǎn)生穩(wěn)定的中間體Int-I (ΔG -20.7 kcal mol^-1)，這表明堿驅(qū)動(dòng)了這一過(guò)程的發(fā)生。接下來(lái)，Int-I經(jīng)歷開(kāi)環(huán)(ΔG^? 10.7 kcal mol^-1通過(guò)TS-II)形成aza-Zincke亞胺中間體Int-II。緊接著，Int-II通過(guò)互變異構(gòu)異構(gòu)化為Int-III，且在TS-IV (ΔG^? 18.1 kcal mol^-1，相對(duì)于Int-II)閉環(huán)之前以二氫嘧啶的形式形成Int-IV衍生物(ΔG -4.6 kcal mol^-1)。由于關(guān)環(huán)過(guò)程需要最大的反應(yīng)能壘，因此TS-IV的形成為決速步驟。最后，與生成的^-NHTf陰離子產(chǎn)生一個(gè)穩(wěn)定的離子對(duì)(Int-V)，并通過(guò)隨后的陰離子復(fù)分解得到產(chǎn)物3a(總體ΔG^? -34.5 kcal mol^-1)。此外，作者通過(guò)計(jì)算得出嘧啶取代基的大小和電子性質(zhì)會(huì)顯著影響產(chǎn)物形成的能壘（Fig. 5b）。

（圖片來(lái)源：Nature）