最近韩国日本免费观看百度,久久最新地址获取

JACS：通過(guò)自由基串聯(lián)策略發(fā)散式合成海洋天然產(chǎn)物Scabrolide A和Havellockate

來(lái)源：西湖大學(xué) 2024-05-14

導(dǎo)讀：近日，西湖大學(xué)理學(xué)院胡鵬飛課題組(hulab.org)利用高效的自由基串聯(lián)環(huán)化，通過(guò)一個(gè)共同中間體，完成兩個(gè)天然產(chǎn)物scabrolide A和havellockate的發(fā)散式合成；并與浙江大學(xué)洪鑫課題組合作，通過(guò)計(jì)算初步揭示了關(guān)鍵自由基串聯(lián)反應(yīng)中少見(jiàn)的6-endo選擇性來(lái)源于分子結(jié)構(gòu)的剛性和張力。

圖片1.png

帶有高度官能團(tuán)化的中心環(huán)系的合成一直是天然產(chǎn)物全合成的挑戰(zhàn)之一，并催生了許多高效的合成策略和合成方法學(xué)。而呋喃丁烯內(nèi)酯（降）西松烷型二萜就是一類(lèi)典型的帶有全官能團(tuán)化6/7元中心環(huán)系的天然產(chǎn)物。該族化合物以其獨(dú)特的高張力碗狀結(jié)構(gòu)及多樣的生物活性（抗腫瘤、抗炎、細(xì)胞毒性等），成為了近年來(lái)合成化學(xué)家的熱點(diǎn)研究對(duì)象。此前的8個(gè)合成工作均依靠雙電子反應(yīng)構(gòu)建其核心環(huán)系，且每條路線均只能制備一個(gè)化合物。化學(xué)加——科學(xué)家創(chuàng)業(yè)合伙人，歡迎下載化學(xué)加APP關(guān)注。

圖片2.png

圖1. 天然產(chǎn)物scabrolide A和havellockate的結(jié)構(gòu)

作者首先由商業(yè)可得的芳樟醇出發(fā)，經(jīng)過(guò)六步轉(zhuǎn)化，制備自由基串聯(lián)反應(yīng)的前體化合物1。在經(jīng)典的AIBN,n-Bu₃SnH自由基引發(fā)條件下，首先發(fā)生兩次5-exo自由基環(huán)化反應(yīng)，得到烯基自由基中間體2，再經(jīng)過(guò)一步6-endo自由基加成，得到四環(huán)的關(guān)鍵中間體3。為了便于化合物的分離純化（化合物3中經(jīng)常伴隨難以除去的有機(jī)錫雜質(zhì)），可以經(jīng)過(guò)一鍋法的Fleming-Tamao氧化，以52%的收率得到二醇中間體4。該反應(yīng)形成了2個(gè)環(huán)，3根鍵和3個(gè)連續(xù)的手性中心，一步從簡(jiǎn)單易得的原料，高效地構(gòu)建了天然產(chǎn)物共有的碗狀5-5-6剛性三環(huán)骨架。同時(shí)反應(yīng)能夠在超過(guò)10g量順利進(jìn)行，一次性能制備超過(guò)3g的中間體4。隨后兩步反應(yīng)，可以將4轉(zhuǎn)化成合成的共同中間體5。

圖片3.png

圖2. 通過(guò)高效的自由基串聯(lián)反應(yīng)構(gòu)建共同中間體5

共同中間體中的烯基碘和共軛系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)為后續(xù)的轉(zhuǎn)化提供了合適的起點(diǎn)。作者首先經(jīng)Stille偶聯(lián)反應(yīng)，引入scabrolide A分子中剩余的所有碳原子，再經(jīng)過(guò)一步官能團(tuán)轉(zhuǎn)化，得到關(guān)環(huán)的前體8。作者仔細(xì)篩選了大量自由基和陰離子環(huán)化的條件，最終發(fā)現(xiàn)Zn/CuI是唯一能夠?qū)崿F(xiàn)環(huán)化的組合。值得注意的是，使用氘水作為共溶劑能夠有效地抑制脫碘的副產(chǎn)物生成，同時(shí)提高環(huán)化的產(chǎn)率，且氘帶的產(chǎn)物不影響后續(xù)轉(zhuǎn)化。最終再經(jīng)過(guò)氧化態(tài)的調(diào)整和烯烴異構(gòu)化，實(shí)現(xiàn)了scabrolide A的合成。同樣從中間體5出發(fā)，Stille偶聯(lián)反應(yīng)可以引入烯丙醇基團(tuán)得到中間體10。再經(jīng)過(guò)Johnson-Claisen重排和氧化態(tài)調(diào)整即可制得中間體11。最終經(jīng)5步轉(zhuǎn)化可以完成天然產(chǎn)物Havellockate的合成。

圖片4.png

圖3. 天然產(chǎn)物scabrolide A和havellockate的發(fā)散性合成

最后，作者對(duì)這一高效的自由基串聯(lián)環(huán)化步驟進(jìn)一步進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)擁有非常好的官能團(tuán)兼容性，無(wú)論是將縮醛轉(zhuǎn)化為醚、內(nèi)酯，還是用不同官能團(tuán)取代的底物，都能以較好的收率得到相應(yīng)產(chǎn)物，尤其是環(huán)丙烷取代的炔烴也能很好的兼容，而不會(huì)發(fā)生自由基開(kāi)環(huán)反應(yīng)。DFT計(jì)算也佐證了這一實(shí)驗(yàn)結(jié)論。進(jìn)一步的計(jì)算研究表明，自由基中間體(INT1)的剛性三環(huán)骨架是6-endo選擇性的關(guān)鍵因素。

圖片5.png

圖4. 自由基環(huán)化反應(yīng)

總結(jié)

本文通過(guò)有效的自由基環(huán)化策略，高效構(gòu)建關(guān)鍵中間體，實(shí)現(xiàn)了兩個(gè)復(fù)雜天然產(chǎn)物的發(fā)散性合成。這為呋喃丁烯內(nèi)酯（降）西松烷型二萜類(lèi)分子的合成提供了新的思路。通過(guò)計(jì)算表明自由基串聯(lián)反應(yīng)中較為少見(jiàn)的6-endo加成反應(yīng)受底物的剛性控制。合成過(guò)程中發(fā)展的新策略和改進(jìn)的反應(yīng)能夠用于其他復(fù)雜分子，尤其是多環(huán)天然產(chǎn)物分子的合成。

這一成果近期發(fā)表在Journal of American Chemical Society上。文章的共同第一作者是西湖大學(xué)的博士研究生彭辰、博后郭全平和浙江大學(xué)的博士研究生徐國(guó)雄。

文獻(xiàn)詳情：

Divergent Synthesis of Scabrolide A and Havellockate via an exo-exo-endo Radical Cascade

Chen Peng, Quanping Guo, Guo-Xiong Xu, Luqiong Huo, Weilin Wu, Tian-Yi Chen, Xin Hong, Pengfei Hu

J. Am. Chem. Soc. 2024 doi:10.1021/jacs.4c03995

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c03995

聲明：化學(xué)加刊發(fā)或者轉(zhuǎn)載此文只是出于傳遞、分享更多信息之目的，并不意味認(rèn)同其觀點(diǎn)或證實(shí)其描述。若有來(lái)源標(biāo)注錯(cuò)誤或侵犯了您的合法權(quán)益，請(qǐng)作者持權(quán)屬證明與本網(wǎng)聯(lián)系，我們將及時(shí)更正、刪除，謝謝。電話：18676881059，郵箱：gongjian@huaxuejia.cn

投稿合作郵箱：gongjian@huaxuejia.cn

8x8ⅹ华人永久免费视颍,中文字幕高清在线中文字幕,高清无码午夜福利在线观看,精品国产人成亚洲区

手機(jī)號(hào)綁定

請(qǐng)輸入校驗(yàn)碼

請(qǐng)選擇用戶(hù)類(lèi)型

綁定企業(yè)

JACS：通過(guò)自由基串聯(lián)策略發(fā)散式合成海洋天然產(chǎn)物Scabrolide A和Havellockate

來(lái)源：西湖大學(xué) 2024-05-14