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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

近年來，去芳構化領域備受關注。同時，二維分子通?？赊D化為富含sp³的三維骨架，具有高度的區(qū)域和對映控制性。其中，一個有吸引力的靶點是吡啶核心，因為吡啶的去芳構化可生成藥物相關的二氫吡啶，并且在進一步官能團化后，可合成具有價值的哌啶砌塊。作為當時具有挑戰(zhàn)性的吡啶Birch還原的替代策略，半個世紀前，化學家們已開發(fā)了一種還原性1,4-雙硅基化反應。后來化學家們意識到，在去硅基化再芳構化之前，所得到的1,4-雙硅基化的1,4-二氫吡啶可以用額外的取代基修飾，從而通過臨時去芳構化實現(xiàn)吡啶的區(qū)域選擇性形式親電取代。鑒于吡啶和吡啶鎓離子的缺電子性質，添加親核試劑是破壞其芳香性的另一種可能性。早期，利用這一策略，Comins課題組（J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 10972.）完成了在氮原子上帶有手性助劑的酰基吡啶鎓離子的C2-選擇性硅基化反應。隨后，Mangeney課題組（Tetrahedron 1998, 54, 10349.）和Comins課題組（Org. Lett. 2005, 7, 5059.）實現(xiàn)了銅基硅親核試劑與C3-位具有手性基團的?；拎ゆf離子的非對映與C4-選擇性加成反應（Scheme 1，top）。然而，對于此類的催化不對稱版本仍然缺失。長期以來，Oestreich課題組一直致力于銅催化硅基化反應的研究，該反應使用Si-B試劑作為硅前親核試劑。Ohmura和Suginome課題組還報道了一種依賴于Pd(0)/Pd(II)催化的不同方法（Scheme 1，middle）。此外，化學家們最近還報道了幾種碳親核試劑參與相關對映和C4-區(qū)域選擇性加成的例子?；谏鲜龅目偨Y，近日，柏林工業(yè)大學Martin Oestreich課題組報道了一種銅催化前手性吡啶鎓離子與硅親核試劑的C4-選擇性去芳構化反應（Scheme 1，bottom）。化學加——科學家創(chuàng)業(yè)合伙人，歡迎下載化學加APP關注。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以N-甲基吡啶鎓三氟甲磺鹽（N-methylpyridinium triflate）1a與Si–B試劑2a作為模型底物，進行了相關去芳構化反應條件的篩選（Table 1）。當?shù)孜镏械碾x去基團為OTf，以Cu(CH₃CN)₄PF₆（10 mol %）作為預催化劑，(R,R)-Ph-BPE（20 mol %）作為配體，LiOtBu（2.5 equiv）作為堿，在1,4-dioxane/水（4:1）混合溶劑中室溫反應，可以75%的收率得到產物3aa，ee為96%。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在獲得上述最佳反應條件后，作者對其它的3-取代的三氟甲磺酸吡啶鎓進行了研究（Figure 1）。研究結果表明，當?shù)孜镏械?/span>C3-位含有-COMe（4a）時，可以48%的收率和90% ee得到產物5aa。相反，當?shù)孜镏械?/span>C3-位含有-CONH₂（6a）與-CONPh₂（8a）時，反應的效率較差。同時，當?shù)孜镏械?/span>C3-位含有-CN、-F和-NO₂時，反應未能有效的進行。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

其次，作者對煙酸衍生物的底物的范圍進行了擴展（Scheme 3）。首先，當?shù)孜?/span>1中的R¹為各種烷基、芳基、芐基與烯丙基等時，均可順利反應，獲得相應的產物3aa-3ha，收率為62-76%，ee為94-99%。其次，當?shù)孜?/span>1中的C5-位含有-Br或-F時，反應的效率有所降低，可以39%的收率得到產物3ia（93%ee）和34%的收率得到產物3ja（65%ee）。當?shù)孜?/span>1中的C6-位含有各種雜芳基時，也與體系兼容，獲得相應的產物3ka-3na，收率為59-74%，ee為97-99%。具有喹啉骨架的底物，也是合適的底物，可以85%的收率得到產物3na，但ee僅為25%。此外，當?shù)孜?/span>1中的R³為各種烷基與芐基時，均可順利進行反應，獲得相應的產物3pa-3xa，收率為33-73%，ee為86-99%。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

同時，作者還對Si–B試劑的范圍進行了考察（Figure 2）。研究表明，Me₂PhSi-Bpin（2a）遠遠優(yōu)于其他Si-B試劑（2b、2c和2d）。只有Et₃Si-Bpin（2b）以低收率得到了1,4-二氫吡啶3ab，但ee值很低。位阻較大的tBuPh₂Si-Bpin（2c）得到復雜的反應混合物，而Ph₃Si-Bping（2d）根本沒有反應。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

基于相關文獻的查閱，作者提出了一種合理的催化循環(huán)過程（Scheme 3）。首先，在醇鹽堿和水的存在下，銅(I)預催化劑和雙齒(R,R)-Ph-BPE通過Si-B試劑2的轉金屬化生成催化活性的硅基銅(I)配合物I。配合物I中的羰基不僅活化吡啶鎓離子，而且作為導向基團生成弱Lewis對II。同時，Lewis對II與另一種弱加合物III平衡，其中C3和C4之間的吡啶環(huán)通過銅(I)中心配位。(R,R)-Ph-BPE配體在預組織（preorganized）III中可以是單齒的，并且磷供體可以幫助將軟硅親核試劑遞送到C4-位，生成中間體IV。中間體IV中陽離子(R,R)-Ph-BPE–copper(I)單元解離后，生成目標的二氫吡啶產物3，并再生銅(I)催化劑。該步驟涉及通過氫氧化物（來自水）、醇鹽或三氟甲磺酸鹽形成的陰離子氧親核試劑，并且可能在水存在下加速。這些得到的中性銅(I)配合物中的任何一個都與Si-B試劑2進行另一次轉金屬化催化，以關閉催化循環(huán)。

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緊接著，作者對反應的實用性進行了研究（Scheme 4）。首先，3aa中的富電子雙鍵可以進行化學選擇性氫化，可以58%的收率得到環(huán)己烯衍生物13，ee為95%。化合物13通過進一步的還原反應，可以37%的收率得到哌啶衍生物14，dr > 20:1。化合物14與MeOTf進行成鹽，可以56%的收率得到銨鹽14·HOTf。其次，化合物13、NFSI與Me₃SiCN在吡啶/乙腈條件下進行氟氰化反應，可以61%的收率得到哌啶衍生物15，dr > 20:1。此外，化合物3aa也可與肟化合物16進行1,3-偶極環(huán)加成反應，可以83%的收率得到雜環(huán)化合物17，dr > 20:1。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）