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有機(jī)膦化合物在當(dāng)代化學(xué)、生命科學(xué)及醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域中扮演著極其重要的角色。眾多有機(jī)膦介導(dǎo)的化學(xué)反應(yīng)，如Wittig反應(yīng)、Staudinger反應(yīng)以及Mitsunobu反應(yīng)，在有機(jī)合成、藥物化學(xué)及化學(xué)生物學(xué)等領(lǐng)域中發(fā)揮著不可替代的作用。然而，這些反應(yīng)通常需要消耗等當(dāng)量的有機(jī)膦試劑，并產(chǎn)生大量膦氧化物作為副產(chǎn)物，后者往往被當(dāng)作廢棄物處理，這不僅降低了合成化學(xué)的原子經(jīng)濟(jì)性，而且有可能導(dǎo)致環(huán)境污染等一系列潛在問題。多年來，合成化學(xué)家們一直在積極探索實(shí)現(xiàn)有機(jī)膦循環(huán)利用的方法，其中一種極具潛力的策略是將反應(yīng)過程中產(chǎn)生的有機(jī)膦氧化物原位還原為三價膦，使其能夠重新參與反應(yīng)。為此，化學(xué)家們陸續(xù)發(fā)展出一系列P=O鍵還原方法。遺憾的是，大多數(shù)方法因各種局限性而未能被廣泛使用。2012年，Beller教授開發(fā)出了一種質(zhì)子酸催化、硅烷介導(dǎo)的P=O還原體系，因其實(shí)用性和高效性而成為目前最為常用的P=O鍵還原方法。同時，Beller教授認(rèn)為在該反應(yīng)中質(zhì)子酸與硅烷首先形成一種活潑的硅酯中間體，后者通過雙化合物模式同時活化硅烷和膦氧化合物，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)P=O鍵的高效還原（圖1）。盡管該P(yáng)=O鍵還原機(jī)理得到了一些實(shí)驗(yàn)結(jié)果的支持，并在之后的文獻(xiàn)中被廣泛引用，但其詳細(xì)的反應(yīng)機(jī)制仍不明確，值得深入研究。

圖1：有機(jī)膦氧化物還原反應(yīng)的研究背景

近年來，唐葉峰課題一直致力于發(fā)展手性膦催化的不對稱反應(yīng)并將其應(yīng)用于天然產(chǎn)物全合成。近期，該課題組報道了一種新型手性雙膦催化的不對稱Staudinger/aza-Wittig反應(yīng)，相關(guān)成果發(fā)表于《美國化學(xué)會志》（J. Am. Chem. Soc. 2024, doi.org/10.1021/jacs.4c02755）。值得一提的是，在此項(xiàng)研究中作者使用了Beller教授發(fā)展的質(zhì)子酸催化、硅烷介導(dǎo)的P=O還原體系，并證明其對實(shí)現(xiàn)手性雙膦試劑的催化循環(huán)發(fā)揮了重要而獨(dú)特的作用。為了更加深入地理解這一P=O鍵還原體系的反應(yīng)機(jī)制，唐葉峰課題組與Dean J. Tantillo課題組展開了密切合作，綜合運(yùn)用計算和實(shí)驗(yàn)手段，對各種潛在的反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了系統(tǒng)探索和驗(yàn)證，最終提出了一種與傳統(tǒng)機(jī)理完全不同的P=O鍵還原機(jī)制，對相關(guān)鄰域的發(fā)展起到了重要的推動作用。

本論文首先選取二乙氧基甲基硅烷作為模型試劑，通過計算模擬對其進(jìn)行了深入研究。計算結(jié)果顯示，質(zhì)子酸能夠有效催化P=O化合物的還原過程。然而，令人意外的是在過渡態(tài)中，磷酸并未直接與P=O相連形成TS-Acid-1，而是與硅烷中的OEt取代基發(fā)生連接，形成了TS-Acid-2 （圖2）。這種獨(dú)特的連接方式顯著降低了P=O鍵還原反應(yīng)的能壘，從而有助于還原反應(yīng)的順利進(jìn)行（如圖2所示）。值得一提的是，這種獨(dú)特的催化反應(yīng)模式在之前的研究中從未被報道過。

圖2：不同P=O鍵還原反應(yīng)過渡態(tài)的反應(yīng)能壘比較

為了闡明P=O還原過程中質(zhì)子酸為何更傾向于活化硅烷而非P=O的化學(xué)本質(zhì)，作者綜合運(yùn)用PIO、DIAS、ECDA與ETS-NOCV等多種計算工具對該反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了全面而深入的研究。PIO分析結(jié)果顯示（圖3），在還原反應(yīng)的過渡態(tài)中，存在兩個尤為關(guān)鍵的軌道相互作用，它們分別是Si/P=O相互作用和P/Si-H相互作用，且前者占據(jù)更為重要的位置。

進(jìn)一步的DIAS分析揭示，這一反應(yīng)過程主要受相互作用能的調(diào)控。具體來說，當(dāng)質(zhì)子酸與硅烷結(jié)合時，過渡態(tài)中的相互作用能得到了顯著增強(qiáng)，從而有效降低了反應(yīng)能壘。此外，通過ECDA和ETS-NOCV計算，作者發(fā)現(xiàn)硅烷介導(dǎo)的P=O還原反應(yīng)決速步中存在一個特殊的電子流動現(xiàn)象：不同于常規(guī)還原反應(yīng)中電子從還原劑流向底物的模式，這里的電子實(shí)際上是從底物流向還原劑。這一發(fā)現(xiàn)再次凸顯了Si/P=O相互作用在反應(yīng)過渡態(tài)中的核心作用。上述計算結(jié)果分析不僅揭示了P=O還原中質(zhì)子酸活化硅烷的內(nèi)在機(jī)制，也為相關(guān)領(lǐng)域的進(jìn)一步研究提供了新的視角和思路。

圖3：不同過渡態(tài)的PIO 和 DIAS分析結(jié)果

除了上述催化模式以外，對于二乙氧基甲基硅烷介導(dǎo)的P=O還原反應(yīng)，質(zhì)子酸還能與乙氧基（OEt）發(fā)生配體交換反應(yīng)，進(jìn)而生成一個更為活躍的硅烷物種作為還原劑。這種反應(yīng)模式同樣展現(xiàn)了出色的催化活性，并且提供了最低的還原能壘（圖4）。值得突出的是，我們所有的計算結(jié)果都得到了原位NMR實(shí)驗(yàn)與APCI-HRMS的驗(yàn)證，進(jìn)一步增強(qiáng)了這些發(fā)現(xiàn)的可靠性和實(shí)用性。

圖4：活化硅酯介導(dǎo)的P=O鍵還原反應(yīng)勢能圖

該論文還對其他兩類代表性硅烷（即苯硅烷和三乙基硅烷）介導(dǎo)的P=O鍵還原反應(yīng)進(jìn)行了研究。在苯硅烷作為還原劑的情況下，由于其分子上擁有多個氫原子，首次還原反應(yīng)結(jié)束后所產(chǎn)生的PhSiH₂OH可與酸根發(fā)生反應(yīng)，形成了一種活性更強(qiáng)的缺電子硅烷，進(jìn)一步促進(jìn)還原反應(yīng)進(jìn)程。然而，對于三乙基硅烷來說，由于其只有一個氫原子，質(zhì)子酸無法通過上述活化模式進(jìn)P=O鍵還原，導(dǎo)致這種硅烷介導(dǎo)的P=O鍵還原反應(yīng)難以發(fā)生。上述研究結(jié)果表明，質(zhì)子酸在不同硅烷介導(dǎo)的P=O鍵還原反應(yīng)中可能發(fā)揮著不同作用，這一發(fā)現(xiàn)對今后設(shè)計和發(fā)展其它更加高效、溫和的P=O鍵還原方法提供了重要指導(dǎo)信息。

綜上所述，唐葉峰教授及其合作者成功地結(jié)合了計算化學(xué)與實(shí)驗(yàn)化學(xué)的先進(jìn)方法，深入揭示了質(zhì)子酸催化、硅烷介導(dǎo)的P=O還原反應(yīng)的細(xì)致機(jī)理。與以往文獻(xiàn)中普遍接受的反應(yīng)機(jī)制相悖，本研究提出了一種革新性的P=O還原模式。該模式指出，質(zhì)子酸通過活化硅烷而非直接作用于P=O，從而增強(qiáng)了過渡態(tài)中占據(jù)主導(dǎo)地位的Si/O=P相互作用，進(jìn)而有效降低了還原反應(yīng)所需的能壘。這一突破性的研究成果不僅為開發(fā)新型、更溫和的P=O還原體系提供了重要的理論支撐，同時也對推動有機(jī)磷催化反應(yīng)領(lǐng)域的持續(xù)發(fā)展起到了積極的促進(jìn)作用。

本項(xiàng)研究由清華大學(xué)藥學(xué)院唐葉峰課題組與美國加州大學(xué)戴維斯分校的Dean J. Tantillo課題組合作完成。唐葉峰課題組2021級直博生張靖陽與Tantillo課題組直博生Wang-Yeuk Kong為共同第一作者。Tantillo課題組的Wentao Guo博士以及唐葉峰課題組已畢業(yè)楊鴻智、董振博士也對課題的發(fā)展做出了貢獻(xiàn)。該研究工作得到了清華-豐田聯(lián)合研究基金、國家自然科學(xué)基金、北京市自然科學(xué)基金和清華大學(xué)春風(fēng)基金的資助。

唐葉峰，清華大學(xué)藥學(xué)院教授、“長江學(xué)者”特聘教授。課題組研究方向?yàn)楹铣苫瘜W(xué)、藥物化學(xué)和化學(xué)生物學(xué)。簡而言之，以具有新穎化學(xué)結(jié)構(gòu)和重要生物活性的天然產(chǎn)物和藥物分子作為研究對象，通過發(fā)展新策略、新反應(yīng)和新技術(shù)，實(shí)現(xiàn)目標(biāo)分子快速高效和多樣性合成；在此基礎(chǔ)上，圍繞上述活性分子開展藥物化學(xué)和化學(xué)生物學(xué)研究，以發(fā)現(xiàn)具有應(yīng)用轉(zhuǎn)化前景的藥物或生物工具分子。迄今為止，在本領(lǐng)域重要期刊（如Cell. Res, Acc. Chem. Res., J. Am. Soc. Chem., Angew. Chem. Int. Ed.，Chem. Sci.）上發(fā)表SCI論文90篇，獲專利5項(xiàng)，PCT專利1項(xiàng)，參與編寫書籍和教材3部。獲教育部“長江學(xué)者”特聘教授、國家自然科學(xué)二等獎、廣東省科學(xué)技術(shù)獎勵一等獎、中國藥學(xué)會科學(xué)技術(shù)獎一等獎、Thieme Chemistry Journals Award、清華-楊森研究員、清華-拜耳研究員及北京市普通高校本科畢業(yè)論文優(yōu)秀指導(dǎo)教師等榮譽(yù)或獎勵。