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（圖片來(lái)源：Nat. Chem.）

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首先，作者以對(duì)叔丁基苯酚9作為起始原料對(duì)反應(yīng)進(jìn)行探索（Fig. 2）。通過(guò)一系列條件篩選，作者發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用1 (0.5 mmol), IBX (0.6 mmol), 在DMF (2.5 ml)中室溫反應(yīng)1 h；隨后冷卻至?46 °C并加入TPSH (2,4,6-triisopropylbenzenesulfonyl hydrazide) (0.6 mmol), AcOH (10 mmol), 在DMF (0.75 ml)中反應(yīng)2 h, 并將體系溫度升至4 °C；接下來(lái)加入Cu(MeCN)₄PF₆ (10 mol%), 50% wt. H₃PO₂ aq. (30 mmol), 室溫?cái)嚢?nbsp;40 min，可以以97%的核磁收率得到間位叔丁基取代的苯酚產(chǎn)物12p (m:p = 5.6 : 1.0)。

（圖片來(lái)源：Nat. Chem.）

在得到了最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者對(duì)此轉(zhuǎn)化的底物兼容性進(jìn)行了考察（Table 1）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明雜原子取代、烷基取代、芳基取代以及多取代的苯酚均可順利兼容此轉(zhuǎn)化，并以20-97%的核磁收率得到相應(yīng)的間取代苯酚產(chǎn)物12a-12z, 12aa, 12ab。其中包括烷基、烷氧基、苯氧基、烯丙基、酯基、酰胺基、糖基、吡咯、哌啶、硫醚、羥基、鹵素等一系列骨架和基團(tuán)均可兼容，證明了此轉(zhuǎn)化具有廣泛的底物范圍。

（圖片來(lái)源：Nat. Chem.）

接下來(lái)，作者探索了此策略在分子后期異構(gòu)化的應(yīng)用（Fig. 3）。例如，依澤替米貝（ezetimibe）(13)是一種常用的降膽固醇藥物。盡管間位-依澤替米貝(14)與13具有許多相似的結(jié)構(gòu)特征，但其合成目前尚未有報(bào)道。14的制備需要從頭合成，其合成路線(xiàn)長(zhǎng)度可能與從對(duì)羥基苯甲醛制備13所需的8步相當(dāng)，因此在藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中可能會(huì)被忽視或不優(yōu)先考慮作為候選藥物。而利用此異構(gòu)化方法可以直接使用13為起始原料，以41%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的間位異構(gòu)體產(chǎn)物14。由此證明在β-內(nèi)酰胺和氧化敏感的二級(jí)芐醇存在下異構(gòu)化過(guò)程的化學(xué)選擇性，這為探索常用藥物的對(duì)位到間位異構(gòu)化體的生物學(xué)效應(yīng)創(chuàng)造了機(jī)會(huì)（Fig. 3a）。此外，在某些反應(yīng)情況下，僅能得到苯酚的對(duì)位異構(gòu)體，而要得到間位異構(gòu)體則需要重新合成。例如，(R)-phenylephrine (18)是一種α1-腎上腺素受體激動(dòng)劑，其可以由苯乙酮開(kāi)始通過(guò)不少于9步合成出來(lái)，其中包括不對(duì)稱(chēng)氫化來(lái)構(gòu)建二級(jí)芐醇。由于其對(duì)位異構(gòu)體(R)- synnephrine (15)可以從柑橘中提取，因此通過(guò)此方法，可以有效縮短18的合成路線(xiàn)（Fig. 3b）。Genistein (19)是黃酮類(lèi)天然產(chǎn)物家族的代表成員，其具有一系列生物活性。而利用21通過(guò)三步才可以實(shí)現(xiàn)其間位異構(gòu)體20的合成。而利用此方法可以以19為起始原料，一步實(shí)現(xiàn)20的合成（59%）（Fig. 3c）。L-酪氨酸及其衍生物很容易從自然資源中獲得，但得到自然豐度相對(duì)較低的間位酪氨酸則需要從L-絲氨酸(26)開(kāi)始通過(guò)四步實(shí)現(xiàn)。而利用此方法可以利用商業(yè)可得的Boc-(22)或Fmoc-(23)保護(hù)的L-酪氨酸甲酯為起始原料，分別以70%和82%的產(chǎn)率得到間位產(chǎn)物24和25（Fig. 3d）。

由于許多后期官能團(tuán)化反應(yīng)可以通過(guò)EArS（親電芳香取代）反應(yīng)以鄰位/對(duì)選擇性引入苯酚，因此此異構(gòu)化策略可以將這些方法擴(kuò)展，為得到互補(bǔ)的間位異構(gòu)體提供機(jī)會(huì)。例如，Ritter課題組所報(bào)道的對(duì)農(nóng)藥pyriproxyfen (27)進(jìn)行對(duì)位選擇性羥基化反應(yīng)，可以專(zhuān)一的得到對(duì)位異構(gòu)體28。利用此策略以28為起始原料，可以41%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的間位異構(gòu)體29（Fig. 3e）。Stahl課題組通過(guò)簡(jiǎn)單羰基化合物的縮合和有氧氧化，可以實(shí)現(xiàn)苯酚的間位取代模式。作者利用Stahl課題組的方法制備出了3-苯基-5-叔丁基苯酚30，并在標(biāo)準(zhǔn)條件下發(fā)生異構(gòu)化，可以以58%的產(chǎn)率得到31和32（2.4:1.0）的混合異構(gòu)體（Fig. 3f）。最后，作者同樣利用Stahl課題組的方法制備出了33，并通過(guò)銅催化的有氧氧化和脫氫（34）以及重氮化和還原以28%的產(chǎn)率得到了具有較大立體位阻的4-菲酚產(chǎn)物35。

（圖片來(lái)源：Nat. Chem.）