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圖1 鈀催化脫氫合成α,β-不飽和亞胺

在過去的幾十年間，通過C(sp³)–H脫氫反應(yīng)，人們合成了一系列α,β-不飽和結(jié)構(gòu)。這些結(jié)構(gòu)片段中包含極化雙鍵、吸電子基團(tuán)和烯丙基C–H鍵，具有多個潛在反應(yīng)位點，容易發(fā)生各種加成和周環(huán)反應(yīng)，是一類重要的合成子。到目前為止，脂肪族醛/酮，以及酸性較弱的腈、酯、酰胺和羧酸的脫氫反應(yīng)均已取得了較大進(jìn)展；然而，脂肪族亞胺的脫氫反應(yīng)尚未報道，主要原因在于脂肪族亞胺化合物自身容易水解或者二聚。盡管通過α,β-不飽和醛與胺類化合物的縮合也可以獲得α,β-不飽和亞胺，但是該類方法需要較為復(fù)雜的前體和多步轉(zhuǎn)化?？紤]到α,β-不飽和亞胺在許多C–C/N成鍵反應(yīng)中的廣泛應(yīng)用，尋找有效合成結(jié)構(gòu)多樣α,β-不飽和亞胺的方法是一項非常有意義的研究。化學(xué)加——科學(xué)家創(chuàng)業(yè)合伙人，歡迎下載化學(xué)加APP關(guān)注。

圖2 不飽和化合物的脫氫策略

首先，作者使用N-氟磺酰胺1作為模型底物探索了催化體系的最優(yōu)反應(yīng)條件。最終發(fā)現(xiàn)在催化量的醋酸鈀和雙齒膦配體DPEPhos作用下，苯醌作為氧化劑，醋酸作為添加劑，70°C反應(yīng)下15分鐘，以優(yōu)異的收率得到相應(yīng)的α,β-不飽和亞胺2。該實驗操作簡單、條件溫和，甚至可以暴露在空氣中進(jìn)行。反應(yīng)中除了鈀催化劑和配體的關(guān)鍵影響之外，氧化劑苯醌的選擇對于提高產(chǎn)率也是非常重要，這是因為N-氟磺酰胺自身也能夠充當(dāng)氧化劑，從而造成不必要的消耗。 

圖3 最優(yōu)反應(yīng)條件的篩選

在得到最優(yōu)的反應(yīng)條件后，作者對底物范圍進(jìn)行了探索。具有環(huán)狀或鏈狀烷基的N-氟磺酰胺均能以中等至較好的產(chǎn)率轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的α,β-不飽和亞胺。反應(yīng)可以兼容各種官能團(tuán)，包括不飽和碳碳鍵、酯、酰胺、烷基醚、硅基醚和鹵素原子等，為后續(xù)進(jìn)一步的合成轉(zhuǎn)化提供了把手。該反應(yīng)還可以在羰基存在的情況下選擇性地進(jìn)行脫氫反應(yīng)，并沒有觀察到競爭的α,β-不飽和羰基結(jié)構(gòu)。此外，C3處的叔碳中心的位阻對脫氫反應(yīng)有一定的影響，以中等產(chǎn)率得到α,β-二取代的不飽和亞胺。值得一提的是，仲酰胺衍生的N-氟磺酰胺不能進(jìn)行脫氫反應(yīng)，大部分底物被回收。

圖4 底物范圍

為了展示該方法在復(fù)雜生物活性分子后期修飾中的應(yīng)用潛力，我們對衍生自天然產(chǎn)物和藥物分子的幾種氮氟底物進(jìn)行了研究。從結(jié)果來看，由石膽酸、亞油酸、酮洛芬、布洛芬、豆甾醇和塞來昔布制備的N-氟磺酰胺都可以順利地進(jìn)行脫氫反應(yīng)，以良好產(chǎn)率制備所需的α,β-不飽和亞胺。

圖5 復(fù)雜生物活性分子衍生的N-氟磺酰胺脫氫反應(yīng)

所獲得的α,β-不飽和亞胺能夠很好地充當(dāng)多功能合成子，可以衍生化為多種結(jié)構(gòu)的含氮化合物；并且從α,β-不飽和亞胺31出發(fā)，經(jīng)過六步轉(zhuǎn)化，我們最終合成了天然生物堿(±)-alloyohimbane。充分展示了該方法學(xué)的實用性。

圖6 不飽和亞胺的衍生化和(±)-allooyohimbane的合成

作者對反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了詳細(xì)的研究，同時與東北師范大學(xué)關(guān)威教授合作，結(jié)合理論計算揭示了一個涉及N-氟磺酰胺的氧化協(xié)同消除、互變異構(gòu)、亞胺的α-金屬化和β-H消除的Pd(0)/Pd(II)催化循環(huán)過程。

圖7 密度泛函理論計算得出的Pd(0)/Pd(II)催化循環(huán)的吉布斯自由能剖面

總之，作者發(fā)展了一種鈀催化N-氟磺酰胺脫氫制備α,β-不飽和亞胺的新方法。該反應(yīng)通過N-氟磺酰胺氧化協(xié)同H-F消除過程快速構(gòu)建亞胺中間體，然后在鈀催化劑和苯醌聯(lián)合作用下對所得亞胺中間體進(jìn)行脫氫，最終得到結(jié)構(gòu)多樣的α,β-不飽和亞胺。反應(yīng)官能團(tuán)兼容性較好，甚至包括存在競爭反應(yīng)的羰基類化合物?？思壱?guī)模制備，復(fù)雜生物活性分子的后期修飾，以及(±)-alloyohimbane的合成，表明該策略在制藥領(lǐng)域有著一定的應(yīng)用前景。

傅俊凱，江西樟樹人。2010年在蘭州大學(xué)化學(xué)基地班獲得學(xué)士學(xué)位（導(dǎo)師：厙學(xué)功教授），之后進(jìn)入北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院攻讀有機(jī)化學(xué)博士學(xué)位（導(dǎo)師：楊震教授）。2015年博士畢業(yè)之后，進(jìn)入美國伊利諾伊大學(xué)香檳分?；瘜W(xué)系David Sarlah課題組從事博士后研究工作。2016年底加入東北師范大學(xué)化學(xué)院有機(jī)化學(xué)專業(yè)，副教授，博士生導(dǎo)師。2021年晉升為教授。主要研究方向為氮自由基化學(xué)和碳碳偶聯(lián)反應(yīng)，在J. Am. Chem. Soc., Chem, Nat. Comm.等雜志上發(fā)表論文30余篇。已獲得國家自然科學(xué)基金青年（2017）和面上項目（2019，2023），以及吉林省優(yōu)秀青年基金（2023）等資助。

課題組主頁：https://www.x-mol.com/groups/fu_junkai