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Nature: 新加坡國(guó)立大學(xué)Ming Joo Koh課題組和牛津大學(xué)Benjamin G. Davis課題組實(shí)現(xiàn)天然糖的多樣化轉(zhuǎn)化

來(lái)源：化學(xué)加公眾號(hào) 2024-06-20

導(dǎo)讀：天然糖和碳水化合物含有許多具有類似反應(yīng)性的羥基。因此，化學(xué)家通常依賴繁瑣的多步驟保護(hù)基策略，將這些可再生原料轉(zhuǎn)化為合成糖苷所需的糖給體。然而，直接將天然糖轉(zhuǎn)化為復(fù)雜的糖苷仍然是一項(xiàng)重要的挑戰(zhàn)。本文介紹了一種光誘導(dǎo)的方法，通過(guò)均裂（自由基）化學(xué)，實(shí)現(xiàn)了天然糖類化合物位點(diǎn)和立體選擇性的糖基化，繞過(guò)了不必要的羥基保護(hù)和去保護(hù)。此過(guò)程類似于生物合成中通過(guò)區(qū)域控制生成瞬時(shí)糖基給體，然后在光激活下與親電體進(jìn)行自由基交叉偶聯(lián)。通過(guò)對(duì)單糖和寡糖的異頭位選擇性官能化，這種無(wú)需保護(hù)基的“封端和糖基化（cap and glycosylate）”方法提供了獲取一系列代謝穩(wěn)定的糖基化合物的簡(jiǎn)便途徑。由于糖給體的生物相容性，該方法還擴(kuò)展到了直接蛋白質(zhì)翻譯后的糖基化修飾。

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正文

碳水化合物廣泛分布于細(xì)胞中，并在許多生物過(guò)程中起著關(guān)鍵作用。自然界通常通過(guò)糖基化從而顯著改變分子的功能。由于它們的重要性，人們投入了大量精力來(lái)獲取這些糖類及其結(jié)合物，以更好地了解其性質(zhì)、功能及其潛在的疾病相關(guān)作用，并推動(dòng)糖類藥物的發(fā)現(xiàn)。由于從自然界中提取純樣品的難度，化學(xué)家們主要通過(guò)合成手段來(lái)獲得大多數(shù)糖類。為此，非酶化學(xué)糖基化提供了一條可靠的途徑來(lái)合成大量天然和非天然糖苷實(shí)體。然而，與酶促反應(yīng)可以通過(guò)使用無(wú)保護(hù)的多羥基糖基供體實(shí)現(xiàn)高效的區(qū)域控制糖基化不同，現(xiàn)有的化學(xué)糖苷化方法精度較低，通常需要繁瑣的保護(hù)基策略來(lái)解決位點(diǎn)選擇性問(wèn)題。這些方法的復(fù)雜性在現(xiàn)有的合成C-糖苷化合物的途徑中尤為突出。C-糖苷化合物在自然界中較為罕見(jiàn)，但作為O-糖苷的更穩(wěn)定且生物活性更強(qiáng)的替代物，在開(kāi)發(fā)治療癌癥、糖尿病和其他疾病的藥物方面越來(lái)越受到重視。目前報(bào)道的非酶化學(xué)C-糖苷化通常需要多步反應(yīng)序列（包括羥基保護(hù)、功能化和去保護(hù)），涉及精細(xì)的反應(yīng)控制和/或苛刻的反應(yīng)條件，以將完全無(wú)保護(hù)的天然糖（自然界中最豐富的形式）轉(zhuǎn)化為包含異頭位離去基團(tuán)（如鹵化物、酯、亞砜或砜）的糖基給體，進(jìn)而通過(guò)碳-碳鍵形成反應(yīng)生成所需的無(wú)保護(hù)C-糖苷化合物。與高度位點(diǎn)選擇性的酶促C-糖苷化相比，這些方法的使用缺陷和低效率限制了它們?cè)诤铣商腔瘜W(xué)中的應(yīng)用，尤其阻礙了其在復(fù)雜生物條件下的進(jìn)一步應(yīng)用。因此，建立一種能夠直接耦合天然糖以進(jìn)行廣泛糖基化的反應(yīng)模式，獲取純的立體異構(gòu)體的C-糖苷化合物及其他水解穩(wěn)定且具有重要藥用價(jià)值的變體（如S-和Se-糖苷）以及C-連接的糖蛋白，一直是糖化學(xué)研究領(lǐng)域的重要目標(biāo)。然而，由于效率、選擇性和生物相容性等眾多問(wèn)題，一直未能實(shí)現(xiàn)該挑戰(zhàn)。

圖一. 背景介紹及反應(yīng)設(shè)計(jì)

受生物合成S-糖苷化的啟發(fā)，其中S-糖基轉(zhuǎn)移酶通過(guò)區(qū)域選擇性的糖基轉(zhuǎn)移將端位磷酸化且無(wú)保護(hù)的核苷酸糖引入受體，從而形成穩(wěn)定的S-糖苷鍵，作者推測(cè)可以采用仿生方法優(yōu)先激活和取代天然糖的環(huán)狀形式中的端位羥基（半縮醛）（cap）。這樣可以得到一個(gè)硫代糖苷中間體，在適當(dāng)條件下可以進(jìn)行立體控制的單步操作進(jìn)行脫硫交叉偶聯(lián)，從而實(shí)現(xiàn)糖苷化（glycosylate）。就像在自然界中一樣，臨時(shí)生成的活化糖給體是無(wú)痕的。經(jīng)過(guò)探索，作者發(fā)展了一種無(wú)金屬且無(wú)需保護(hù)基的天然糖的轉(zhuǎn)化反應(yīng)，該方法通過(guò)溫和的光照條件下與各種親電體的自由基交叉偶聯(lián)，解決了該領(lǐng)域的長(zhǎng)期問(wèn)題。該反應(yīng)可用于高效制備C-糖苷、S-糖苷Se-糖苷化合物以及O-糖苷。更重要的是，該方案適用于直接化學(xué)合成無(wú)保護(hù)的C-糖蛋白，這種翻譯后修飾方法補(bǔ)充了類似的生物O-和N-糖基化過(guò)程。

圖二. 天然糖類適用性拓展

在獲得最優(yōu)條件，并且經(jīng)過(guò)較為充分的機(jī)理研究后。作者首先對(duì)各種天然糖在標(biāo)準(zhǔn)條件下的適用性展開(kāi)了考察。發(fā)現(xiàn)各種天然糖所衍生的糖給體在該反應(yīng)條件下均有著較好的適用性，能以較高的收率和良好到優(yōu)異的立體選擇性制備目標(biāo)C-糖苷產(chǎn)物。這其中包括了常見(jiàn)的天然糖（19-21， 24），稀有糖（22-23），非天然糖（25），二糖（15，26-28）和寡糖（29）。此外，作者對(duì)親電偶聯(lián)試劑的底物適用性進(jìn)行了探索，多種生物活性分子和短肽衍生的丙烯酸類化合物都有著較好的適用性（30-36）。其他不同類型的Michael受體也都有著較好的底物適用性（37-40），以及幾種非活化烯烴在標(biāo)準(zhǔn)條件下均有良好的底物適用性（41-43）。值得一提的是，烯集鹵代物、雜環(huán)芳烴、二硒化物和二硫化物都能以高立體選擇性獲得相應(yīng)的無(wú)保護(hù)C-烯基（44）、C-雜芳基（45-47）、Se-（48、49）和S-（50-54）糖苷化合物。通過(guò)簡(jiǎn)單的條件調(diào)整，苯酚類化合物作為受體以中等產(chǎn)率（17-43%）和>95:5 β:α選擇性獲得相應(yīng)的O-糖苷化合物（55-59）。

圖三. 多種類型親電試劑的拓展

糖蛋白在生物學(xué)領(lǐng)域具有廣泛應(yīng)用，由于糖蛋白在生物體內(nèi)的廣泛存在，解鎖糖蛋白的生物學(xué)功能一直是化學(xué)生物學(xué)領(lǐng)域中的重點(diǎn)及難點(diǎn)問(wèn)題。然而，由于蛋白翻譯后糖基化過(guò)程的可逆性，為進(jìn)一步研究糖蛋白的生物功能帶來(lái)挑戰(zhàn)。若能通過(guò)化學(xué)方法獲取對(duì)于糖基水解酶穩(wěn)定的C-糖蛋白，這將可能為研究生物體內(nèi)O/N-糖蛋白的生物學(xué)功能提供新的思路。經(jīng)過(guò)對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行重新改造，作者實(shí)現(xiàn)了在水相對(duì)多種蛋白的選擇性糖基化反應(yīng)。該反應(yīng)具有優(yōu)異的普適性和生物相容性，可用于大小和折疊形式不同的蛋白底物。

圖四. 蛋白的化學(xué)糖基化修飾

總結(jié)

新加坡國(guó)立大學(xué)Ming Joo Koh課題組和牛津大學(xué)Benjamin G. Davis課題組利用“封端-糖基化（cap and glycosylate）”策略在光誘導(dǎo)下實(shí)現(xiàn)了天然糖類化合物位點(diǎn)選擇性和立體選擇性的多樣性轉(zhuǎn)化，以高產(chǎn)率、高區(qū)域選擇性和立體選擇性獲得了一系列無(wú)保護(hù)C-、S-、Se-和O-糖苷化合物。此外，作者還將該方法應(yīng)用于蛋白質(zhì)的直接翻譯后糖基化，進(jìn)一步展現(xiàn)出該方法的實(shí)用性和該新型糖給體優(yōu)異的生物相容性。論文第一作者為Ming Joo Koh組博士生蔣儀，共同第一作者為博士后魏怡。

文獻(xiàn)詳情：

Direct radical functionalization of native sugars.

Yi Jiang, Yi Wei, Qian-Yi Zhou, Guo-Quan Sun, Xia-Ping Fu, Nikita Levin, Yijun Zhang, Wen-Qiang Liu, NingXi Song, Shabaz Mohammed, Benjamin G. Davis* & Ming Joo Koh*.

Nature (2024).

https://doi.org/10.1038/s41586-024-07548-0

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