手性α-取代丙酸是一類非常重要的化合物，其結(jié)構(gòu)廣泛存在于生物活性化合物和有機中間體中（圖1a）。手性α-芳基取代丙酸類衍生物，如(S)-布洛芬、(S)-萘普生、(S)-氟比洛芬和(S)-酮洛芬等，在人體內(nèi)具有抑制前列腺素合成的作用，是一類非常重要的抗炎和鎮(zhèn)痛藥物。此外，世界著名的抗瘧疾藥物青蒿素和廣泛使用的手性中間體(S)-羅氏酯則屬于手性α-烷基取代丙酸衍生物。鑒于這些化合物的重要性，它們的不對稱合成一直是化學(xué)家們研究的一個重要課題。相比于其他不對稱合成方法，過渡金屬催化的不對稱氫化具有高效性且易于工業(yè)化生產(chǎn)的優(yōu)點，被廣泛應(yīng)用于這類化合物的合成研究中。然而目前該領(lǐng)域主要集中于使用稀有金屬催化劑，對于豐產(chǎn)金屬催化劑涉及較少，效果有待提高。近年來，豐產(chǎn)金屬催化劑（如錳、鐵、鈷、鎳、銅）在不對稱催化氫化研究中取得了重大的進展，他們具有價格低廉，毒性很低等優(yōu)點，符合綠色化學(xué)的要求。然而，由于二取代烯烴的空間位阻較低，使得反應(yīng)中立體選擇性難以控制，目前大多數(shù)研究主要集中在三取代烯烴和四取代烯烴的不對稱氫化上。
圖1 重要手性α-取代丙酸衍生物以及其不對稱氫化合成策略上海交通大學(xué)張萬斌教授團隊近年來一直致力于過渡金屬催化的不對稱氫化研究，并發(fā)現(xiàn)了一些反應(yīng)中存在著催化劑與底物之間CH???HC弱吸引相互作用，也稱為多重色散相互作用（MADI），這種相互作用協(xié)同參與了反應(yīng)過程，顯著地提高了反應(yīng)的活性和對映選擇性（Pd: Angew. Chem. Int. Ed.2013, 52, 11632; Angew. Chem. Int. Ed.2016, 55, 8444; Nature Commun.2018, 9, 5000; iScience2020, 23, 100960; Rh: Angew. Chem. Int. Ed.2019, 58, 11505）。在此基礎(chǔ)上，他們進一步開發(fā)了一系列豐產(chǎn)金屬（鎳、鈷、銅）參與的不對稱催化氫化反應(yīng)（Angew. Chem. Int. Ed.2019, 58, 7329; Angew. Chem. Int. Ed.2019, 58, 15767; Angew. Chem. Int. Ed.2020, 59, 5371; Nat. Commun.2020, 11, 5935; Angew. Chem. Int. Ed.2021, 60, 16989; Nat. Chem.2022, 14, 920; Angew. Chem. Int. Ed.2023, 62, e202214990; Angew. Chem. Int. Ed.2023, 62, e202217871; Angew. Chem. Int. Ed.2023, 62, e202303488; 等）。近日，他們將其應(yīng)用于二取代烯烴的不對稱氫化研究中，報道了一種高效的鎳催化α-取代丙烯酸的不對稱氫化反應(yīng)，以高達99.4%的對映選擇性得到相應(yīng)的手性α-取代丙酸衍生物，反應(yīng)轉(zhuǎn)化數(shù)可達10000（圖1b）。 
作者在獲得最優(yōu)反應(yīng)條件后，對反應(yīng)底物適用性進行了探索。大部分底物都能在轉(zhuǎn)化數(shù)為500條件下以優(yōu)秀的收率（93-99%）和對映選擇性（90-99.4%）得到相應(yīng)產(chǎn)物。該反應(yīng)體系能很好的適用于鄰位，間位，對位取代的單取代，多取代，以及聯(lián)苯基，萘環(huán)，鏈烷基，環(huán)烷基類的底物（圖2）。 圖3 克級規(guī)模反應(yīng)及應(yīng)用研究進一步地，他們對反應(yīng)進行克級規(guī)模放大，發(fā)現(xiàn)標(biāo)準底物可以在轉(zhuǎn)化數(shù)為10000的條件下獲得目標(biāo)產(chǎn)物（圖3a）。同時，在青蒿素的重要前體(R)-雙氫青蒿素的獲取中，該反應(yīng)也可以達到5000的轉(zhuǎn)化數(shù)，以及99.8:0.2的非對映體過量（圖3b）。另外，該方法也可以直接應(yīng)用于一系列非甾體抗炎藥如(S)-布洛芬，(S)-氟比洛芬，(S)-萘普生的綠色合成中。 為了闡明反應(yīng)的發(fā)生過程，他們借助了DFT計算，結(jié)果表明，中間體3（IM-3）經(jīng)由過渡態(tài)2（TS-2）的過程中，分子內(nèi)羧基質(zhì)子轉(zhuǎn)移步驟是反應(yīng)的動力學(xué)決速步驟和立體選擇性決定步驟（圖4）。另外，反應(yīng)級數(shù)實驗表明，該反應(yīng)對于底物和鎳鹽的級數(shù)是一級，對于氫氣的級數(shù)則是零級，經(jīng)過動力學(xué)方程推導(dǎo)，與理論計算一致。此外，通過外加酸，堿，以及使用相應(yīng)的羧酸酯底物的控制實驗表明反應(yīng)中的質(zhì)子對于反應(yīng)的活性起著至關(guān)重要的作用，這也與DFT計算的結(jié)果保持一致。 隨后，他們借助IGMH分析可視化的TS-2R和TS-2S構(gòu)象中底物和催化劑之間的弱相互作用，發(fā)現(xiàn)C-H···H-C和C-H···O相互作用在兩種過渡態(tài)中都存在，但TS-2R中的相互作用明顯強于TS-2S，這表示底物和催化劑的弱相互作用可能會有助于穩(wěn)定反應(yīng)的過渡態(tài)和提升反應(yīng)的立體選擇性。 張萬斌教授課題組開發(fā)了一種高效的豐產(chǎn)金屬鎳催化不對稱氫化α-烷基或芳基取代的丙烯酸的方法。以優(yōu)異的結(jié)果得到了相應(yīng)的手性α-取代丙酸 (產(chǎn)率高達99%，對映選擇性高達99.4%，轉(zhuǎn)化數(shù)高達10000 S/C)。特別是在青蒿素的關(guān)鍵中間體 (R)-二氫青蒿酸合成中，其轉(zhuǎn)化數(shù)達到5000，且非對映體過量達到了99.8:0.2。機理研究表明，底物的羧酸基團的分子內(nèi)質(zhì)子轉(zhuǎn)移促使C-Ni鍵的解離是速率決定步驟。
B. Li,+ Z. Wang,+ Y. Luo, H. Wei, J. Chen,* D. Liu, W. Zhang,* Nickel-catalyzed asymmetric hydrogenation for the preparation of α-substituted propionic acids. Nat. Commun.15, 5482 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-49801-0
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