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（圖片來源：Science）

氮雜環(huán)丁烷是一種四元氮雜環(huán)，其具有一系列重要的性質(zhì)，包括增加三維性，改善藥代動力學和降低親脂性等。與含有五元和六元氮雜環(huán)的藥物相比，F(xiàn)DA批準的含有氮雜環(huán)丁烷的藥物很少，僅占目前藥物<1%的比例。這在一定程度上可歸因于其構建方法有限，從而阻礙了氮雜環(huán)丁烷引入到藥物分子中。一個特別的挑戰(zhàn)是合成2號位和4號位不同取代的氮雜環(huán)丁烷，這是當前藥物設計中充分發(fā)揮其應用潛力所必需的（Fig. 1A）。化學加——科學家創(chuàng)業(yè)合伙人，歡迎下載化學加APP關注。

傳統(tǒng)上，氮雜環(huán)丁烷可以通過非環(huán)胺的親核取代、β-內(nèi)酰胺的還原或氮雜雙環(huán)丁烷的張力釋放來獲得。然而，這些方法通常需要苛刻的反應條件或復雜的起始原料的預官能團化。氮雜環(huán)丁烷最直接的合成方法是亞胺和烯烴的[2+2]環(huán)加成，稱為氮雜Paternò–Büchi反應。雖然利用[2+2]環(huán)加成反應生成環(huán)丁烷和氧雜環(huán)丁烷已經(jīng)得到了很好的發(fā)展，但氮雜Paternò–Büchi反應仍然有待探索。這主要是由于在捕獲亞胺激發(fā)態(tài)方面存在一定的挑戰(zhàn)，因為亞胺激發(fā)態(tài)會通過異構化迅速釋放，從而阻礙了環(huán)加成過程發(fā)生。最近，美國密西根大學Corinna S. Schindler課題組與美國麻省理工學院Heather J. Kulik課題組利用可見光催化烯烴與非環(huán)肟的氮雜Paternò-Büchi反應，實現(xiàn)了取代氮雜環(huán)丁烷的構建（Fig. 1B）。

（圖片來源：Science）

首先，作者以苯乙烯8和肟9或10作為模板底物對反應進行了初步嘗試，并進行了條件優(yōu)化（Fig. 2）。通過一系列條件篩選作者得出當使用Ir1 (1 mol%)在乙腈（2M）中，風扇冷卻的條件下反應20小時可以以83%的核磁產(chǎn)率和67%的分離產(chǎn)率得到氮雜環(huán)丁烷產(chǎn)物12（d.r. = 1.2:1）。

（圖片來源：Science）

在得到了最優(yōu)反應條件后，作者對非環(huán)烯烴和肟的底物兼容性進行了考察（Fig. 3）。實驗結果表明一系列苯乙烯，包括電中性(11和12)、供電子(13-16)和吸電子(17-19和23)的例子，均與最佳反應條件兼容，且對甲氧基(13和14)和鄰甲氧基(16)苯乙烯的產(chǎn)率最高可達80%。具有擴展π體系的烯烴也可兼容(22)，雜芳基烯烴(30和31)參與反應生成的產(chǎn)物產(chǎn)率可高達55%。此外，1,1-二取代(21)和1,2-二取代(20)烯烴以及共軛二烯也可參與反應形成相應的氮雜環(huán)丁烷產(chǎn)物。取代肟的兼容性同樣良好，既可以兼容吸電子基，也可以兼容供電子基。值得注意的是，將反應從0.25 mmol擴大到2.0 mmol規(guī)模時（13），產(chǎn)率可達到61%，證明了此轉(zhuǎn)化的實用性。此方法的一個局限性是酮類衍生的肟是不具反應性的。由于此轉(zhuǎn)化的機理包含苯乙烯三線態(tài)雙自由基與肟之間的成鍵為決速步，因此作者認為肟碳周圍的空間位阻阻止了反應發(fā)生。

（圖片來源：Science）

接下來，作者探索了環(huán)狀烯烴的兼容性（Fig. 4）。實驗結果表明，一系列環(huán)狀烯烴均可兼容，以19-90%的產(chǎn)率得到相應的雙環(huán)或三環(huán)產(chǎn)物42-55。此外，一系列復雜生物活性分子，如vanillin, D-galactose, indomethacin, estrone, camphor等均可兼容，以33-72%的產(chǎn)率得到相應的產(chǎn)物56-61。為了進一步證明此轉(zhuǎn)化的實用性，作者實現(xiàn)了2,3-epi-和4-epi-penaresidin B的合成。作者首先利用62的氫化以64%的產(chǎn)率得到63，并通過63中甲氧基的消除以77%的產(chǎn)率得到二烯64。當時用64與肟65反應可以得到相應的氮雜環(huán)丁烷產(chǎn)物。產(chǎn)物經(jīng)部分純化后，用Red-Al[二(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉]還原可以以30%的產(chǎn)率得到氮雜環(huán)丁烷醇66。最后經(jīng)過一鍋氫化和脫保護后，以47%的收率得到2,3-epi-和4-epi-penaresidin B (67)。

（圖片來源：Science）

為了深入理解反應機理，作者進行了機理探索（Fig. 5）。首先電化學實驗表明，反應中的兩種底物均不容易被光催化劑氧化或還原，因此符合EnT機理。隨后作者要確定哪個底物經(jīng)歷敏化成為三線態(tài)。由于苯乙烯8和肟10均具有活性，因此兩者都可以被催化劑敏化（Fig. 5A）。結果表明，在最佳反應條件下，生成了苯乙烯二聚體68和異構化的肟69，兩者均可分別獲得三線態(tài)I1和I2。Stern–Volmer淬滅實驗表明，苯乙烯8的淬滅常數(shù)(K_SV = 2.56 mM^?1)遠大于肟10 (K_SV = 0.01 mM^?1)，這與光催化劑參與的能量轉(zhuǎn)移相一致?？紤]到溶液中存在過量的苯乙烯8，表明苯乙烯更有可能被敏化到其三重態(tài)I1，并與肟10引發(fā)期望的環(huán)加成反應?；罨头腔罨牡孜飳χg的對照反應進一步證實了苯乙烯的三線態(tài)I1是觀察到的反應性的主要原因（Fig. 5B，5C）。

基于上述實驗結果，作者提出了可能得反應機理：首先，苯乙烯8被光催化劑敏化為三線態(tài)I1，隨后與基態(tài)肟10結合形成三線態(tài)1,4-雙自由基I3。然后，該雙自由基通過最小能量交叉點和自發(fā)環(huán)閉合形成氮雜環(huán)丁烷產(chǎn)物12。DFT計算表明，決速步驟三線態(tài)苯乙烯和基態(tài)肟的初始結合，通過過渡態(tài)TS1形成1,4-雙基中間體I3（Fig. 5D）。由于在此轉(zhuǎn)化過程中觀察到了苯乙烯二聚體68，因此計算出苯乙烯二聚體(TS2)的過渡態(tài)能量(ΔG^?)比TS1的能量(ΔΔG^?)高~4.5 kcal/mol。這與氮雜環(huán)丁烷12的形成和苯乙烯二聚化形成68之間的競爭是一致的。

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最后，作者深入探索了哪些因素使得此轉(zhuǎn)化能夠?qū)崿F(xiàn)以前無法實現(xiàn)的非環(huán)肟和烯烴之間的分子間反應，以及哪些因素導致此轉(zhuǎn)化的高產(chǎn)率（Fig. 6）。實現(xiàn)結果表明，實現(xiàn)此過程必須滿足兩個要求：(i)過渡態(tài)能量ΔG^?必須足夠低，以與烯烴二聚化競爭；(ii)肟和烯烴底物的邊界軌道能量匹配良好，如小的邊界軌道能量差ΔE_FO所證明。活化的肟-烯烴對可以滿足這兩個要求，但非活化的肟-烯烴對則不能滿足這兩個要求。因此，非活化的底物在這種轉(zhuǎn)化中沒有反應性。該轉(zhuǎn)化的產(chǎn)率受前沿軌道能量匹配和肟碳的位阻影響，軌道能量匹配越好，位阻越小，總體產(chǎn)率越高。

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