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四氫-b-咔啉 (Tetrahydro-b-carboline, THbC) 是一類(lèi)重要的含氮化合物，廣泛存在于天然產(chǎn)物和活性分子中。該類(lèi)結(jié)構(gòu)具有顯著的生理活性，其中一些化合物被作為藥物使用，如利血平 (Reserpine)、育亨賓 (Yohimbine)和他達(dá)拉非（Tadalafil）等 （圖1）。THβC獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和顯著的活性已經(jīng)吸引了眾多研究者的目光，特別是在不對(duì)稱(chēng)催化合成領(lǐng)域。目前在不對(duì)稱(chēng)催化合成THbC衍生物方面存在一些挑戰(zhàn)，首先是如何構(gòu)建具有連續(xù)手性中心的THbC衍生物，特別是與C1直接相連的手性中心，目前主要通過(guò)分步反應(yīng)合成，存在非對(duì)映選擇性差的問(wèn)題。其次是如何合成含有C1季碳手性中心的1,1-二取代的THbC衍生物。含有C1季碳手性中心的1,1-二取代THbC衍生物的不對(duì)稱(chēng)合成主要依賴(lài)于Pictet-Spengler反應(yīng)，但目前發(fā)展的Pictet-Spengler反應(yīng)局限于從醛出發(fā)構(gòu)建C1位非季碳手性中心THβC骨架，或者具有活化羰基的酮參與反應(yīng)，導(dǎo)致THbC骨架C1位取代基必須連有羰基，限制了產(chǎn)物的進(jìn)一步合成轉(zhuǎn)化。如何高立體選擇性地實(shí)現(xiàn)C1季碳THbC結(jié)構(gòu)的構(gòu)筑具有很大挑戰(zhàn)。最后是如何將發(fā)展的方法學(xué)應(yīng)用到THbC類(lèi)天然產(chǎn)物的集群式合成中。該類(lèi)天然產(chǎn)物數(shù)量眾多，如果能夠發(fā)展多樣性導(dǎo)向的合成方法并且實(shí)現(xiàn)該類(lèi)天然產(chǎn)物的集群式合成，那將為其活性研究奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。為了解決上述挑戰(zhàn)，發(fā)展新的合成子和新的不對(duì)稱(chēng)催化反應(yīng)合成THbC骨架是很有必要的。

圖1. 含四氫-β-咔啉結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物和藥物分子

中國(guó)海洋大學(xué)王楊副教授團(tuán)隊(duì)致力于含氮雜環(huán)的新型不對(duì)稱(chēng)催化合成方法研究及其導(dǎo)向的藥物化學(xué)和天然產(chǎn)物合成。近日，該團(tuán)隊(duì)在Nature Communications（Nat. Commun. 2024, 15, 6429）發(fā)表論文，以3,4-二氫-β-咔啉氧化物作為原料，發(fā)展了在手性磷酸催化下與烯醚的不對(duì)稱(chēng)1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)，以?xún)?yōu)異的產(chǎn)率和立體選擇性得到了三類(lèi)THβC并異噁唑衍生物（含有兩個(gè)手性中心、含有連續(xù)三個(gè)手性中心和含有季碳手性中心）。產(chǎn)物中N?O鍵便于進(jìn)行衍生化，作者發(fā)展了兩種N?O鍵切斷方法，包括鹵代烷/DABCO條件切斷N?O鍵合成β-氨基酯和SmI₂/MeOH條件切斷N?O鍵得到β-氨基醇。以?xún)煞NN?O鍵切斷方法作為關(guān)鍵反應(yīng)，完成了40個(gè)THβC吲哚生物堿的集群式不對(duì)稱(chēng)合成（圖2. b）。該研究成果近期發(fā)表在Nature Communications上，本文的第一完成單位是中國(guó)海洋大學(xué)醫(yī)藥學(xué)院。王楊副教授為通訊作者。文章的共同第一作者是中國(guó)海洋大學(xué)博士研究生田曉晨、宣騰飛及浙江工業(yè)大學(xué)高井昆。浙江工業(yè)大學(xué)楊云芳教授作為共同通訊作者進(jìn)行了DFT計(jì)算的研究。

圖2. 3,4-二氫-β-咔啉氧化物參與的不對(duì)稱(chēng)催化反應(yīng)

在確定最佳反應(yīng)條件后，作者對(duì)于3,4-二氫-β-咔啉氧化物與烯醚環(huán)化反應(yīng)的底物范圍進(jìn)行了考察 （圖3）。結(jié)果顯示，當(dāng)?shù)孜?/span>1與乙烯基乙醚2a反應(yīng)時(shí)，在底物吲哚的4位、5位、6位、7位引入不同電子效應(yīng)的取代基，均能以中等至優(yōu)異的產(chǎn)率和對(duì)映選擇性得到目標(biāo)產(chǎn)物，同時(shí)產(chǎn)物的Dr值大于19>1。當(dāng)使用二取代的烯醚2b參與反應(yīng)，相應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)物含有連續(xù)三個(gè)手性中心，并具有優(yōu)異的產(chǎn)率和立體選擇性。使用酯基取代的底物6作為底物，得到的產(chǎn)物具有季碳手性中心。重新優(yōu)化了反應(yīng)條件，能夠以中等至優(yōu)異的產(chǎn)率和對(duì)映選擇性得到相應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)物7。

圖3. 底物范圍

為了深入了解反應(yīng)機(jī)理，作者與楊云芳教授團(tuán)隊(duì)合作進(jìn)行了密度泛函理論（DFT）計(jì)算 （圖4）。對(duì)于產(chǎn)物3a、7b和7h的形成，DFT計(jì)算揭示了手性磷酸與硝酮的氧原子具有氫鍵相互作用，底物以協(xié)同的方式加成得到目標(biāo)產(chǎn)物。而1a和2b的加成反應(yīng)，手性磷酸則作為雙功能催化劑同時(shí)活化兩個(gè)底物，并且通過(guò)分步路徑進(jìn)行。在反應(yīng)過(guò)程中，首先形成C?O鍵，隨后形成C?C鍵，C?C的形成是決速步。根據(jù)前線分子軌道（FMO）分析，主要的FMO相互作用發(fā)生在2a的HOMO和1a的LUMO之間。因此，手性磷酸與偶極子1a相互作用以降低其LUMO軌道能量。6b與2a和2b的反應(yīng)中，也觀察到了該相互作用。然而，對(duì)于1a和2b的加成反應(yīng)，主要的FMO相互作用發(fā)生在1a的HOMO軌道和2b的LUMO軌道之間，與前述情況不同。在該反應(yīng)中，手性磷酸傾向于通過(guò)與2b的乙?；纬蓺滏I相互作用來(lái)活化2b。

圖4. DFT計(jì)算

為了進(jìn)一步得到多樣性和多官能團(tuán)化的THbC衍生物，作者對(duì)N?O鍵的切斷進(jìn)行了研究 （圖5）。產(chǎn)物中的異噁唑結(jié)構(gòu)與鹵代烷反應(yīng)能夠形成季銨鹽，隨后在DABCO作用下開(kāi)環(huán)，得到不同N-烷基取代的b-氨基酯。在SmI₂/MeOH條件下，N?O鍵可以被還原，將氨基用Boc基團(tuán)保護(hù)，得到b-氨基醇。

圖5. N?O鍵切斷

在建立了3,4-二氫-β-咔啉氧化物與烯醚的環(huán)化反應(yīng)方法學(xué)以及N?O切斷方法以后，作者對(duì)于方法學(xué)產(chǎn)物在天然產(chǎn)物合成中的應(yīng)用進(jìn)行了探索。合成思路是用不同的鹵代烷參與N?O切斷反應(yīng)，得到N-烷基-b-氨基酯，通過(guò)官能團(tuán)轉(zhuǎn)化和結(jié)構(gòu)修飾，實(shí)現(xiàn)了Arborescidine家族、Harmicine、Corynanthe家族、Yohimbine家族等15個(gè)天然產(chǎn)物的全合成 （圖6）。

圖6. Type I型產(chǎn)物在全合成中的應(yīng)用

從夾竹桃科植物中分離得到的Eburnane家族生物堿具有多種生物活性，對(duì)于該類(lèi)天然產(chǎn)物的全合成研究吸引了很多關(guān)注。目前，在Eburnane家族生物堿的全合成研究中，C20、C21位的立體化學(xué)控制一直是合成的難點(diǎn)。目前常用的方法是通過(guò)C20位的手性中心來(lái)誘導(dǎo)C21位手性中心的形成，如底物控制的Pictet-Spengler反應(yīng)、Bischler-Napieralski反應(yīng)與亞胺還原的串聯(lián)反應(yīng)，但是反應(yīng)的非對(duì)映選擇性通常較差，僅有個(gè)別底物能實(shí)現(xiàn)優(yōu)異的立體選擇性控制。在該工作中，作者以具有連續(xù)三個(gè)手性中心的Type II型產(chǎn)物5a作為原料，利用其產(chǎn)物結(jié)構(gòu)中連續(xù)的手性中心，實(shí)現(xiàn)了24個(gè)Eburnane家族生物堿的全合成，通過(guò)雙負(fù)離子中間體的排斥作用，實(shí)現(xiàn)了C20、C21位手性中心的立體選擇性控制（圖7）。另外，作者以具有季碳手性中心的Type III型產(chǎn)物7b作為原料，實(shí)現(xiàn)了1,1-二取代THβC天然產(chǎn)物Arbornamine的全合成（圖7. c）。

圖7. Type II型產(chǎn)物和Type III型產(chǎn)物在全合成中的應(yīng)用

Eburnane家族生物堿廣泛分布于夾竹桃科的植物體內(nèi)，在分離過(guò)程中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)該家族天然產(chǎn)物具有生源合成的對(duì)映發(fā)散性，即兩種對(duì)映異構(gòu)體均存在于植物體中。作者以ent-5a為起始原料，完成了該家族生物堿的對(duì)映發(fā)散性合成 （圖8）。

圖8. Eburnane家族生物堿的對(duì)映發(fā)散性合成

王楊課題組發(fā)展了首例3,4-二氫-β-咔啉氧化物參與的不對(duì)稱(chēng)催化反應(yīng)。在手性磷酸催化下，該底物與烯醚的發(fā)生環(huán)加成反應(yīng)，構(gòu)建了一系列高選擇性的THβC衍生物，具有優(yōu)異的產(chǎn)率和立體選擇性，并且完成了40個(gè)THβC吲哚生物堿的集群式不對(duì)稱(chēng)合成。該研究展示了3,4-二氫-β-咔啉氧化物在合成手性THβC骨架方面的巨大潛力。

王楊 副教授

王楊，中國(guó)海洋大學(xué)副教授，博士生導(dǎo)師。2019年加入中國(guó)海洋大學(xué)醫(yī)藥學(xué)院獨(dú)立開(kāi)展研究工作，入選中國(guó)海洋大學(xué)“青年英才”工程第二層次。2020年入選山東省泰山學(xué)者青年專(zhuān)家。近年來(lái)在Science, Chem. Soc. Rev., Nat. Commun., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., ACS Catal., Chem. Sci., Green Chem., Green Synth. Catal., Org. Lett., J. Org. Chem., Chem. Eur. J., Asian J. Org. Chem., Synthesis等期刊發(fā)表SCI收錄論文三十余篇，獲得授權(quán)專(zhuān)利4項(xiàng)。主要研究領(lǐng)域?yàn)楹s環(huán)的新型不對(duì)稱(chēng)催化合成方法研究及其導(dǎo)向的藥物化學(xué)和天然產(chǎn)物合成。