8x8ⅹ华人永久免费视颍,中文字幕高清在线中文字幕,高清无码午夜福利在线观看,精品国产人成亚洲区

歡迎來到化學(xué)加!萃聚英才,共享化學(xué)!化學(xué)加,加您更精彩!客服熱線:400-8383-509

化學(xué)加_合成化學(xué)產(chǎn)業(yè)資源聚合服務(wù)平臺

Angew:順序縮環(huán)反應(yīng)促進(jìn)(±)-Baphicachancusine A的全合成

來源:化學(xué)加原創(chuàng)      2024-08-15
導(dǎo)讀:近日,美國加利福尼亞大學(xué)伯克利分校Richmond Sarpong課題組報道了一種多聚假吲哚酚(poly-pseudoindoxyl)天然產(chǎn)物Baphicacanthcusine A的首次全合成。該合成利用吲哚氧化重排為假吲哚酚(pseudoindoxyls),以非對映選擇性的方式引入相鄰的假吲哚酚雜環(huán)。關(guān)鍵步驟包括酸介導(dǎo)的環(huán)化/吲哚轉(zhuǎn)位(transposition)、兩次非對映選擇性氧化縮環(huán)(ring contractions)和一次位點選擇性C-H氧化反應(yīng)。文章鏈接DOI:10.1002/anie.202409139

圖片1.png

(圖片來源:Angew. Chem. Int. Ed.


正文

幾個世紀(jì)以來,開花植物Baphicachanus cusia(Nees)Kuntze或Strobilanthes cusia(Nies)Bremek一直作為東亞傳統(tǒng)藥物的成分。B. Cusia的葉子、莖和根可用于治療多種疾病,如牛皮癬、白血病和普通感冒,這促使化學(xué)家們尋找負(fù)責(zé)這一系列藥理活性的特定化合物。最近,化學(xué)家們已從B. Cusia中分離出了多種多聚假吲哚酚生物堿(1-5,F(xiàn)igure 1),其特征是中心五元環(huán)帶有兩個或三個假吲哚酚雜環(huán)。盡管存在這種共同的骨架,但多聚假吲哚酚生物堿表現(xiàn)出顯著的結(jié)構(gòu)和藥理學(xué)多樣性,為合成和生物探索提供了充足的機(jī)會。迄今為止,尚未實現(xiàn)多聚假吲哚酚生物堿家族的成員的合成。化學(xué)加——科學(xué)家創(chuàng)業(yè)合伙人,歡迎下載化學(xué)加APP關(guān)注。

圖片2.png

(圖片來源:Angew. Chem. Int. Ed.

目前,化學(xué)家們已經(jīng)開發(fā)了幾種合成假吲哚酚骨架的策略。其中,吲哚氧化重排為假吲哚酚是最常見的方法。通常,這種轉(zhuǎn)化涉及吲哚(6)氧化為羥基吲哚啉(hydroxyindolenine,7),然后通過酸或堿介導(dǎo)的立體專一性重排,以構(gòu)建假吲哚酚(9)(Figure 2, Path A)。盡管其效率很高,但這種形成假吲哚酚的策略在氧化過程中的非對映選擇性很差,在重排步驟中的選擇性也很差(Figure 2A, Path B)。值得注意的是,雖然氧化重排方法已成功應(yīng)用于許多全合成,但聯(lián)吲哚底物的使用極為罕見。迄今為止,該策略僅用于2,2'-聯(lián)吲哚(11),沒有使用3,3'-或2,3'-聯(lián)二吲哚(分別為1213)的報道。此外,只有兩個非對稱底物的例子(即R≠ R2或R≠ R4)?;谏鲜龅挠懻摚琒arpong課題組選擇了Baphicachancusine A(1)作為目標(biāo)分子,這是在2020年分離出的一種細(xì)胞毒性生物堿。Baphicachancusine A(1)含有B. cusia次生代謝產(chǎn)物中特有的中心五元環(huán)和相鄰假吲哚酚環(huán)。此外,1帶有一個與假吲哚酚稠合的內(nèi)酰胺環(huán),假吲哚酚與三個連續(xù)的手性中心和氧化敏感的鄰苯二酚單元一起構(gòu)成了巨大的合成挑戰(zhàn)。在關(guān)鍵合成設(shè)計中,作者試圖利用吲哚的氧化重排以區(qū)域、化學(xué)和立體選擇性的方式引入相鄰的假吲哚酚骨架。

首先,作者進(jìn)行了逆合成的分析(Figure 2B)。化合物1可逆推至砌塊14,后者通過C-H羥基化,可引入鄰苯二酚單元。而砌塊14則由砌塊15通過兩次迭代氧化重排合成,并可實現(xiàn)中心五元環(huán)的構(gòu)建。砌塊15可由砌塊16與砌塊17通過偶聯(lián)合成。

圖片3.png

(圖片來源:Angew. Chem. Int. Ed.

砌塊22的合成(Scheme 1)。以3,3'-聯(lián)吲哚18為底物,在DMAP/Boc2O/DCM條件下進(jìn)行胺基的保護(hù),并在NBS/CCl4條件下進(jìn)行溴化反應(yīng),可以兩步87%的總收率得到中間體19。中間體19與頻哪醇硼酸酯20在Pd(PPh3)4/Na2CO3/Dioxane條件下進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)反應(yīng),可以90%的收率得到環(huán)化前體21,為關(guān)鍵七元環(huán)中間體22的形成奠定基礎(chǔ)。中間體21在HCl/EtOH條件下進(jìn)行Boc脫保護(hù)、環(huán)化和吲哚轉(zhuǎn)位反應(yīng),可以93%的收率得到七元環(huán)中間體22。值得注意的是,這種重排可能是通過北吲哚的親核C3碳的共軛加成反應(yīng)產(chǎn)生螺環(huán)亞胺離子24而發(fā)生的。在該階段(通過過渡態(tài)25),C3-C3'鍵的遷移將產(chǎn)生陽離子26,陽離子26可以芳構(gòu)化以生成重排的骨架(22)。通過進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn),與最初提出的底物29相比,從六環(huán)中間體22中更容易獲得所需的環(huán)收縮產(chǎn)物28(Scheme 1B)。這種產(chǎn)物結(jié)果的匯聚性是因為螺稠合雙環(huán)的形成僅取決于吲哚氧化的立體選擇性和遷移的區(qū)域選擇性,而不取決于起始稠合吲哚的連接性(27283028)。

圖片4.png

(圖片來源:Angew. Chem. Int. Ed.

砌塊37的合成(Scheme 2)。通過對中間體22氧化條件的大量篩選后發(fā)現(xiàn),氧雜氮丙啶衍生物32/DCM作為最佳氧化條件,可以99%的轉(zhuǎn)化率得到羥基吲哚啉36,為單一的非對映異構(gòu)體,分離產(chǎn)率<50%。作者認(rèn)為,36的低分離產(chǎn)率可能是由于其在硅膠上的不穩(wěn)定性造成的,因此選擇使用36直接進(jìn)行下一步反應(yīng),而不進(jìn)行純化。中間體36在Sc(OTf)3/DMF條件下進(jìn)行重排以及隨后的內(nèi)酰胺形成,可以兩步82%的總收率得到假吲哚酚37。

圖片5.png

(圖片來源:Angew. Chem. Int. Ed.

Baphicacanthcusine A的全合成(Scheme 3)。中間體37在Oxone?/NaHCO3/Acetone條件下進(jìn)行氧化重排,可以86%的收率得到假吲哚酚中間體38,是單一的非對映異構(gòu)體。中間體38在BBr3/CH2Cl2條件下進(jìn)行去甲基化反應(yīng),可以79%的收率得到苯酚中間體39。然而,中間體39在大量C-H氧化的條件下,均未能獲得目標(biāo)產(chǎn)物1。因此,作者重新設(shè)計了另一種合成路線。中間體37在BBr3/CH2Cl2條件下進(jìn)行去甲基化反應(yīng),可以62%的收率得到苯酚中間體40。中間體40在IBX(2-碘氧基苯甲酸)/DMF條件下可氧化為相應(yīng)的鄰醌,并使用Na2S2O4進(jìn)行原位還原生成所需的鄰苯二酚,隨后在K2CO3/Ac2O條件下進(jìn)行雙乙?;磻?yīng),可以兩步58%的總收率得到中間體47。中間體47在Oxone?/NaHCO3/Acetone條件下進(jìn)行氧化重排,并在K2CO3/MeOH條件下進(jìn)行醇解,可以兩步40%的總收率得到Baphicacanthcusine A(1),是單一的非對映異構(gòu)體。

圖片6.png

(圖片來源:Angew. Chem. Int. Ed.


總結(jié)

Richmond Sarpong課題組報道了一種簡潔的路線來制備復(fù)雜的雙假吲哚酚生物堿Baphicachancusine A1)。其中,以已知的聯(lián)吲哚18為初始底物,涉及11步反應(yīng)。該合成是通過快速構(gòu)建一個關(guān)鍵的七元環(huán)中間體實現(xiàn)的,然后通過連續(xù)的氧化和縮環(huán)重排,具有顯著的底物控制的非對映體和化學(xué)選擇性。對1的合成利用了聯(lián)吲哚和烯酸酯砌塊的匯聚性偶聯(lián),這先于意想不到的酸介導(dǎo)的北部吲哚基團(tuán)的轉(zhuǎn)位。值得注意的是,這種轉(zhuǎn)位通過將初始氧化位點放置在現(xiàn)有手性中心附近,為高度選擇性的氧化重排奠定了基礎(chǔ)。總的來說,這項工作為引入相鄰的假吲哚酚提供了一種策略,這可能會為雙假吲哚酚家族天然產(chǎn)物的其他成員的合成提供參考。

文獻(xiàn)詳情:

Total Synthesis of (±)-Baphicacanthcusine A Enabled by Sequential Ring Contractions. 
Paul P. Sinclair, Richmond Sarpong*. 
Angew. Chem. Int. Ed. 2024
https://doi.org/10.1002/anie.202409139

image.png

長按掃碼,查看原文


聲明:化學(xué)加刊發(fā)或者轉(zhuǎn)載此文只是出于傳遞、分享更多信息之目的,并不意味認(rèn)同其觀點或證實其描述。若有來源標(biāo)注錯誤或侵犯了您的合法權(quán)益,請作者持權(quán)屬證明與本網(wǎng)聯(lián)系,我們將及時更正、刪除,謝謝。 電話:18676881059,郵箱:gongjian@huaxuejia.cn

<蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <文本链> <文本链> <文本链> <文本链> <文本链> <文本链>