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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

Scabrolide A（1）是一種有趣的降西松烷類化合物，來源于Sinularia屬的軟珊瑚。利用了早期的生物合成考慮，1是通過雙鍵異構(gòu)化從Scabrolide B（2）中衍生出來的（Figure 1）。雖然這種轉(zhuǎn)化可以幾乎定量的收率實現(xiàn)，但作者注意到了一個令人困惑的不一致：合成1與Scarrolide A完全對應(yīng)，但其前體2與推測的Scarrolid B根本不匹配?；贒FT計算研究發(fā)現(xiàn)，作者對Scarrolid B（2）的結(jié)構(gòu)進行了修訂，重新定義為Scarrolid B（3）。天然產(chǎn)物Scabrolide B（3）與Scabrolide A（1）的顯著不同之處在于，它具有6?7?5而不是7?6?5的碳三環(huán)骨架。因此，它與Sinuscalide C（4）及其脫水子類密切相關(guān)，也與Fragilolide A（5）密切相關(guān)，其中C3酮被還原。除了這種結(jié)構(gòu)差異之外，1和3的C12立體中心具有相反的構(gòu)型，從而能夠?qū)cabrolide B（3）與Inelenolide（6）區(qū)分開來。化學(xué)加_合成化學(xué)產(chǎn)業(yè)資源聚合服務(wù)平臺，歡迎下載化學(xué)加APP關(guān)注。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

最初，作者對Scabrolide A（1）的合成路線進行一些調(diào)整，其也可能合成Scabrolide B（3）。具體來說，1的中心六元環(huán)是通過閉環(huán)復(fù)分解（RCM）構(gòu)建。將所得烯烴化合物8進行羥基導(dǎo)向環(huán)氧化，然后進行堿誘導(dǎo)開環(huán)，以實現(xiàn)不協(xié)調(diào)的1,4-二氧化模式（Scheme 1A）。通過上述幾個步驟，可將化合物10轉(zhuǎn)化為目標(biāo)產(chǎn)物。然而，這種策略不能延伸到Scabrolide B的合成（Scheme 1B）。雖然二烯化合物11能夠順利進行了閉環(huán)，但在12參與的羥基導(dǎo)向環(huán)氧化反應(yīng)均失敗。同時，化合物13通過RCM制備化合物14的嘗試也未能成功。因此，作者進行了相關(guān)的逆合成分析（Scheme 1C）。首先，Scabrolide B（3）可由砌塊A通過分子內(nèi)烯醇化烯基化/氧化制備。其次，砌塊A可由環(huán)化前體B制備。此外，環(huán)化前體B可由內(nèi)酯化合物C與烯酮D通過Michael加成制備。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

砌塊19的合成（Scheme 2）。以環(huán)己烯酮（15）與硼酸酯（16）為底物，通過不對稱銠催化1,4-加成反應(yīng)，可以87%的收率得到中間體17，ee為94%。其次，使用位阻大的LiTMP進行脫質(zhì)子化后，再使用TMSCl進行淬滅，生成硅基烯醇醚18作為主要異構(gòu)體（rr ≥ 5:1，無需分離）。隨后，以Pd₂(dba)₃為催化劑，碳酸二烯丙酯為終端氧化劑，無需任何額外配體，可直接進行Saegusa-型氧化反應(yīng)，可以兩步56%的總收率得到(R)-Norcarvone砌塊19。

砌塊23的合成（Scheme 2）。以(R)-芳樟醇為底物，按照文獻的工藝（J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 1528; Chem. Rev. 2017, 117, 11753.），可制備中間體21。中間體21在HF·Py/THF與TMSOTf/Et₃N/THF條件下進行保護基團替換，可以兩步84%的總收率合成中間體22。中間體22通過進一步的臭氧化與Stork-Zhao烯基化反應(yīng)，可以兩步69%的總收率得到Z-烯基碘化物中間體23。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

Scarrolid B（3）和Sinuscalide C（4）的全合成（Scheme 3）。以砌塊19和砌塊23為底物，在La(OTf)₃/TMP/TIPSOTf條件下進行Mukaiyama-Michael加成反應(yīng)，并在TBAF/THF條件下進行硅基烯醇醚的選擇性斷裂，可以兩步70%的總收率合成中間體25。同時，通過X-射線單晶衍射分析，作者對位阻較大的C12-C13鍵上新形成的立體中心進行了確證（Figure 2）。通過對反應(yīng)條件的大量嘗試后發(fā)現(xiàn)，中間體25在2,6-二異丙基苯酚（27）/tBuOK/ Pd(PPh₃)₄條件下進行環(huán)化反應(yīng)，可生成三環(huán)烯酮中間體28（收率約60%）和二聚體副產(chǎn)物29（收率為29%），無需進行進一步的分離。通過對反應(yīng)條件的大量優(yōu)化后發(fā)現(xiàn)，上述的混合物28和29在O₂/P(OMe)₃/ DBU條件下進行烯丙基重排/氧化反應(yīng)，可以兩步39%的總收率合成單一的非對映異構(gòu)體30。中間體30在MeReO₃條件下進行1,3-烯丙基重排反應(yīng)，可以52%的收率得到中間體31。中間體31在MnO₂/CH₂Cl₂條件下進行氧化反應(yīng)，可以51%的收率得到(?)-3。同時，通過X-射線衍射分析，進一步證明了(?)-3結(jié)構(gòu)的正確性（Figure 3）。(?)-3在Burgess試劑存在下進行脫水反應(yīng)，可以74%的收率得到Sinuscalide C（4），表征數(shù)據(jù)和文獻報道的一致。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

Ineleganolide（6）和Horiolide（34）的全合成（Scheme 4）。通過對反應(yīng)條件的大量嘗試后發(fā)現(xiàn)，以(?)-3為底物，在Et₃N/MeOH/MeCN條件下進行串聯(lián)反應(yīng)，包括C8?OH基團在烯酮上的oxa-Michael加成反應(yīng)和C12立體中心的差向異構(gòu)化，可以20%的收率得到Ineleganolide（6）。Ineleganolide（6）通過進一步的retro-oxa-Michael反應(yīng)，得到中間體32，32接著發(fā)生retro-aldol反應(yīng)，得到中間體33，33再發(fā)生Michael加成，可以25%的收率得到Horiolide（34）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）