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圖1 仿生手性伯胺催化劑的設(shè)計(jì)思路

自然界中存在著能夠催化不對(duì)稱Aldol反應(yīng)的Type I Aldol酶（Science 2001, 294, 369.）。2007年，羅三中教授受到其機(jī)制的啟發(fā)，注意到酶空腔中的二胺結(jié)構(gòu)的催化能力，設(shè)計(jì)了有別于List、MacMillan等人脯氨酸骨架的新穎仿生手性伯胺催化劑，開(kāi)啟了手性伯胺催化的篇章（圖1；參閱: Luo, S. et al. Acc. Chem. Res. 2015, 48, 986-997.）。

在隨后的十余年中，羅三中課題組致力于探索其不對(duì)稱催化應(yīng)用，在豐富了伯胺催化劑骨架的同時(shí)，還嘗試將其與金屬催化、有機(jī)催化、光催化和電催化結(jié)合，成功地開(kāi)發(fā)了一系列不對(duì)稱合成方法學(xué)；同時(shí)還利用物理有機(jī)化學(xué)的研究手段，從多個(gè)維度（如酸堿性質(zhì)、電子轉(zhuǎn)移、光能轉(zhuǎn)移）方面，深入挖掘、揭示其背后的自然科學(xué)內(nèi)涵。

圖2 手性伯胺的“1+x”協(xié)同催化不對(duì)稱轉(zhuǎn)化的發(fā)展歷程

在綜述中，羅三中團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)性地總結(jié)了手性二胺催化的成功案例，代表性的工作如下：

一. 與過(guò)渡金屬協(xié)同催化

Pd、Rh催化

圖3 Pd、Rh協(xié)同催化的不對(duì)稱烯丙基化反應(yīng)

醛、酮可以與手性二胺催化劑形手性烯胺中間體；同時(shí)，烯、炔及其衍生物可以在過(guò)渡金屬（如Pd、Rh）的作用下活化，與烯胺作用后可以實(shí)現(xiàn)羰基α-位的烯丙基化反應(yīng)（圖3）。

圖4 雙層Sterimol模型

經(jīng)過(guò)深入研究，羅三中教授團(tuán)隊(duì)注意到了此類反應(yīng)中，二胺催化劑上的取代基位阻與產(chǎn)物對(duì)映選擇性之間的關(guān)聯(lián)?；趯?shí)驗(yàn)與理論計(jì)算，團(tuán)隊(duì)建立了雙層Sterimol模型（圖4）。以異丙基為例，這一模型將其分解為2-位碳（內(nèi)層）與兩個(gè)作為“取代基”的甲基（外層）的位阻效應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了位阻效應(yīng)的精細(xì)化描述和高精度預(yù)測(cè)。這一模型的內(nèi)涵也被形象地稱為“取代基的取代基效應(yīng)”。

Cu催化

圖5 Cu催化的N-/O-選擇性反應(yīng)

Cu（I）具有利用氧氣實(shí)現(xiàn)催化氧化的能力。羅三中課題組設(shè)計(jì)了利用CuCl和O2氧化羥胺的催化循環(huán)，持續(xù)地產(chǎn)生活性亞硝基物種，與手性烯胺作用得到α-胺化的產(chǎn)物（圖5）。該方法學(xué)不僅能夠合成上述的N-選擇性產(chǎn)物，通過(guò)調(diào)節(jié)反應(yīng)條件，還能夠得到O-選擇性的產(chǎn)物。

Fe催化

圖6 含有二茂鐵單元的“開(kāi)關(guān)”二胺催化的不對(duì)稱Aldol反應(yīng)

羅三中團(tuán)隊(duì)與崔秀靈教授、吳養(yǎng)潔院士團(tuán)隊(duì)合作設(shè)計(jì)了一種含有二茂鐵單元的手性二胺催化劑，其可以通過(guò)氧化或還原切換Fe的價(jià)態(tài)，實(shí)現(xiàn)“開(kāi)關(guān)”催化能力的效果（圖6）。當(dāng)使用外加的氧化劑時(shí)候，催化劑被氧化為“開(kāi)啟”狀態(tài)。此時(shí)，骨架上的二茂鐵陽(yáng)離子單元充當(dāng)了Lewis酸，與底物醛作用，可以成功催化不對(duì)稱Aldol反應(yīng)。

二. 與其他有機(jī)催化劑協(xié)同催化

酮催化

圖7 與三氟苯乙酮協(xié)同催化的不對(duì)稱羥基化

2021年，羅三中團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地將酮催化與氨基催化結(jié)合，并以過(guò)氧化氫為氧化劑，實(shí)現(xiàn)了高效的不對(duì)稱羥基化反應(yīng)（圖7）。團(tuán)隊(duì)細(xì)致地研究了反應(yīng)機(jī)理，注意到手性二胺催化與三氟苯乙酮結(jié)合形成的亞胺可以被過(guò)氧化氫氧化為手性氮氧雜三元環(huán)物種，進(jìn)而氧化烯胺得到手性羥基化產(chǎn)物。

FLP催化

圖8 “位阻路易斯串”策略實(shí)現(xiàn)的不對(duì)稱硫醚化反應(yīng)

通常而言，手性二胺催化劑常與一當(dāng)量強(qiáng)酸（如HOTf）配合使用。羅三中團(tuán)隊(duì)設(shè)想其同樣能夠與強(qiáng)路易斯酸進(jìn)行協(xié)同催化（圖8）。經(jīng)過(guò)細(xì)致研究，團(tuán)隊(duì)將緊密路易斯酸堿對(duì)（FLP）引入了氨基催化體系中，實(shí)現(xiàn)了對(duì)二硫醚底物的活化，得到了高對(duì)映選擇性的手性硫醚產(chǎn)物。羅三中團(tuán)隊(duì)將這一體系形象地比喻為“位阻路易斯串”（Bulky Lewis Trio）。

三. 與光催化協(xié)同催化

交叉脫氫偶聯(lián)

圖9 不對(duì)稱交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)

羅三中團(tuán)隊(duì)利用[Ru]試劑作為光催化劑可以氧化四氫異喹啉衍生物，同時(shí)加入[Co]試劑輔助脫氫，得到活性亞胺陽(yáng)離子中間體。其能夠與烯胺作用，形成兩個(gè)連續(xù)的手性中心（圖9）。氨基催化劑與亞胺陽(yáng)離子之間的電荷排斥作用決定了該反應(yīng)的過(guò)渡態(tài)，該反應(yīng)中，氨基催化、光催化、鈷催化放氫三者協(xié)同作用，體現(xiàn)了反應(yīng)體系設(shè)計(jì)的精巧。

α-亞胺自由基的相關(guān)反應(yīng)

圖10 不對(duì)稱炔基化反應(yīng)

伯胺形成的烯胺能夠經(jīng)歷單電子氧化，形成α-亞胺自由基。2017年，羅三中團(tuán)隊(duì)利用這一性質(zhì)，使酮酯底物在手性伯胺和光催化劑的共同作用下，得到手性α-亞胺自由基物種，并成功實(shí)現(xiàn)了不對(duì)稱炔基化反應(yīng)（圖10）。這也是α-亞胺自由基在學(xué)術(shù)論文中首次亮相。

圖11 不對(duì)稱脫氫烯丙基化反應(yīng)

隨后，羅三中團(tuán)隊(duì)又進(jìn)一步拓展了這一中間體的應(yīng)用。由于烯烴結(jié)構(gòu)缺乏“抓手”，因此對(duì)其的選擇性調(diào)控較為困難。團(tuán)隊(duì)經(jīng)過(guò)研究，將[Co]物種引入體系中，設(shè)計(jì)了經(jīng)歷α-亞胺自由基-烯烴-鈷中心自由基的“三明治夾心”過(guò)渡態(tài)，成功地將烯烴“固定”，得到了手性烯丙基化產(chǎn)物（圖11）。

去消旋化反應(yīng)

圖12 α-支鏈醛的去消旋化

2022年，羅三中團(tuán)隊(duì)巧妙地利用光催化的能量轉(zhuǎn)移機(jī)制實(shí)現(xiàn)烯胺的光致E/Z互變，接著經(jīng)歷手性二胺催化劑介導(dǎo)的不對(duì)稱質(zhì)子化，將底物轉(zhuǎn)化為高對(duì)映選擇性的手性α-支鏈醛（圖12）。該工作打破了傳統(tǒng)熱力學(xué)與動(dòng)力學(xué)的壁壘，被諾貝爾獎(jiǎng)得主List稱作是他“夢(mèng)想中的反應(yīng)”。著名化學(xué)新聞網(wǎng)站C&EN評(píng)論稱該工作為充滿挑戰(zhàn)性的難題提供了一個(gè)精妙的解決方案。

四. 與電催化協(xié)同催化

圖13 電催化不對(duì)稱芳基化反應(yīng)

由于苯炔是具有高活性的中間體，利用化學(xué)手段產(chǎn)生苯炔難以實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)調(diào)控。羅三中團(tuán)隊(duì)設(shè)想利用電化學(xué)手段可控地產(chǎn)生苯炔中間體，實(shí)現(xiàn)其不對(duì)稱轉(zhuǎn)化。最終，團(tuán)隊(duì)使用了氨基苯并三氮唑?yàn)樵?，其在電氧化條件下能夠脫去兩分子氮?dú)猓⒃谝宜徕挼妮o助穩(wěn)定作用下，可控地形成苯炔。最終實(shí)現(xiàn)了不對(duì)稱芳基化反應(yīng)（圖13）。

結(jié)語(yǔ)

羅三中課題組開(kāi)發(fā)了具有優(yōu)秀普適性的手性二胺催化劑，并將其成功地與多種催化體系結(jié)合，形成了“1+x”協(xié)同催化合成策略。

效法自然，融會(huì)貫通，羅三中課題組還致力于建立有關(guān)烯胺的物理化學(xué)指標(biāo)的數(shù)據(jù)集，例如BDE、pKa、動(dòng)力學(xué)常數(shù)等，謀求為氨基催化反應(yīng)的理性設(shè)計(jì)提供有效的數(shù)據(jù)支撐。羅三中團(tuán)隊(duì)相信氨基催化在即將到來(lái)的數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)化學(xué)、機(jī)器學(xué)習(xí)、AI化學(xué)等全新領(lǐng)域還能煥發(fā)新的生機(jī)。

本文的第一作者為羅三中課題組畢業(yè)生蔡茂。張龍副研究員、畢業(yè)生張文昭、林奇峰參與了寫(xiě)作。本文的通訊作者為羅三中教授。

原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.accounts.4c00128