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上海師范大學趙寶國教授與陳雯雯教授團隊JACS：羰基催化策略實現(xiàn)炔丙胺對α,β-不飽和酮的不對稱α-C-H共軛加成反應

來源：上海師范大學 2024-09-23

導讀：由于炔丙基胺的α C-H鍵的酸度低和NH2基團的親核干擾，炔丙基胺與α，β-不飽和酮的直接不對稱α-C-H共軛加成仍然是一個巨大的挑戰(zhàn)。上海師范大學趙寶國教授與陳雯雯教授團隊基于羰基催化的策略，發(fā)展了新型的手性吡哆醛催化劑，實現(xiàn)了炔丙基胺與α，β-不飽和酮的直接不對稱α-C-H共軛加成反應。相關(guān)成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上，文章鏈接DOI：10.1021/jacs.4c09840。

正文

炔丙胺α C-H鍵對親電試劑的直接不對稱加成是構(gòu)建手性α-取代炔丙胺化合物的高效策略。然而，N-未保護的炔丙基胺卻難以對α,β-不飽和酮進行直接的α-C-H 共軛加成，主要是由于炔丙基胺α-C-H 鍵的酸性非常低 (pKa ~ 42.6)，難以去質(zhì)子化形成用于引發(fā)加成的活性碳負離子中間體；其次，炔丙胺中裸露的氨基以及炔基均為高活性官能團，會干擾反應或毒化催化劑；此外，與醛和亞胺相比，α,β-不飽和酮的親電性較弱，并且在惰性伯胺的羰基催化α-C-H 轉(zhuǎn)化中顯示出低得多的反應活性。因此，實現(xiàn)炔丙胺α C-H鍵對α,β-不飽和酮的不對稱加成反應具有較大的挑戰(zhàn)性。

羰基催化是一種通過形成亞胺來活化伯胺α C-H鍵的高效策略。近年來，上海師范大學趙寶國教授、陳雯雯教授團隊一直致力于羰基催化未保護伯胺的不對稱α-C-H鍵官能團化研究，成功實現(xiàn)了活化的伯胺，如α-氨基酸酯，與不同的親電試劑的多種不對稱轉(zhuǎn)化，例如甘氨酸酯的不對稱仿生Mannich反應（Science. 2018, 360, 1438，）、仿生Aldol反應（Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 20166）、Michael加成反應 (Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 10588)、不對稱烯丙基化反應 (Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202200850) 以及丙氨酸酯的不對稱烷基化反應 (ACS Catal. 2023, 13, 9150-9157)，得到一系列手性氨基酸衍生物。對于惰性伯胺如芐胺和炔丙基胺，也成功實現(xiàn)了它們對高活性親電試劑（如醛和三氟甲基酮）的不對稱加成 (Nat. Catal. 2022, 5, 1061-1068; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, e202206111)。最近，該團隊基于羰基催化策略，通過使用一種具有苯-吡啶聯(lián)芳基骨架與大位阻酰胺側(cè)鏈的新型吡哆醛作為羰基催化劑，成功實現(xiàn)了N-未保護的炔丙胺對低活性α,β-不飽和酮的首次對映選擇性α-C-H共軛加成，隨后共軛加成產(chǎn)物進行原位分子內(nèi)環(huán)化，以良好的收率和優(yōu)秀的立體選擇性 (高達>20:1 dr，99% ee) 高效構(gòu)建了一系列手性多取代1-吡咯啉衍生物。該工作提供了一種合成具有重要生物活性的手性1-吡咯啉的高效、直接的方法，也是仿生有機催化惰性C-H鍵的直接不對稱官能化的重要實例。

經(jīng)過一系列條件篩選，作者在最優(yōu)條件下分別考察了炔丙胺和α,β-不飽和酮的底物范圍。無論是富電子或缺電子的芳基炔丙胺，還是烷基取代的炔丙胺，都能與苯基或環(huán)丙基取代的α,β-不飽和酮順利地進行不對稱α-C共軛加成反應(60-92% yield，dr>20:1, 92-99%ee)。當α,β-不飽和酮連接不同的官能團，如芳基、雜環(huán)、烯基、或炔基等時，反應均具有良好的收率和立體選擇性。單烷基和二烷基取代的α,β-不飽和酮仍然以中等至良好的產(chǎn)率產(chǎn)生1-吡咯啉類產(chǎn)物，同時保持良好的非對映選擇性和對映選擇性。當使用含有衍生自香茅醛、D-葡萄糖、克唑替尼中間體或雌二醇的手性α,β-不飽和酮為底物時，反應也可以順利進行，以良好的產(chǎn)率和非對映選擇性得到相應的目標產(chǎn)物。

為了證明該轉(zhuǎn)化的實用性，作者分別進行了α，β-不飽和酮2a和2ab的克級反應，均能以良好的產(chǎn)率和優(yōu)異的對映選擇性與非對映選擇性得到相應的手性1-吡咯啉3a和3ab。

該反應的產(chǎn)物具有良好的合成應用。在Lindlar催化劑存在下，化合物3a能被氫化成順式烯基取代的1-吡咯啉5，同時對映體純度沒有損失。當使用Pd/C作為催化劑，3ab的碳碳三鍵可以被完全氫化，以94%的收率和98% ee得到烷基取代的1-吡咯啉6。用氫化二異丁基鋁（DIBAL-H）可以實現(xiàn)內(nèi)亞胺基團的選擇性還原，以93%收率和98% ee得到單一立體異構(gòu)體7。此外，3ab可與烯丙基氯化鎂反應，得到手性多取代吡咯烷8作為單一異構(gòu)體（91% yield，99% ee）。

在前期的研究基礎上，作者提出了該反應可能的機理。在堿NaOH的存在下，吡哆醛催化劑4f轉(zhuǎn)化為鈉鹽9。9與炔丙胺1縮合得到亞胺10?；衔?/span>10的α C-H鍵被NaOH去質(zhì)子化，形成離域的α-氨基碳負離子中間體11，然后經(jīng)歷與α,β-不飽和酮2的不對稱1,4-共軛加成，隨后水解，得到中間體14，并再生吡哆醛催化劑9，完成催化循環(huán)。中間體14通過分子內(nèi)環(huán)化原位轉(zhuǎn)化為最終產(chǎn)物暨炔基取代的1-吡咯啉3。此外，作者也通過計算提出了下圖所示的可能的過渡態(tài)12a，對反應的立體選擇性控制進行了解釋。值得指出的是，鈉離子與吡哆醛物種和α，β-不飽和酮配位，不僅增強了α，β-不飽和酮的親電性，而且使兩種反應物以特定的空間排列結(jié)合在一起，促進了共軛加成，并實現(xiàn)了出色的立體控制。此外，具有較小苯-吡啶骨架的吡哆醛催化劑4f比萘環(huán)-吡啶骨架的催化劑誘導出更高的對映選擇性。這可能是由于4f中吡啶環(huán)上下兩側(cè)之間的空間位阻差異更大，使得上側(cè)面更有利于α，β-不飽和酮的接近，從而實現(xiàn)更好的立體控制。

該反應存在明顯的同位素效應，KIE值為3.2，表明亞胺 10 的去質(zhì)子化生成中間體11 可能是反應的決定性步驟。同時，作者也進行了Hammett 的研究。對位取代的炔丙胺 1 與α,β-不飽和酮 2a 反應，以 log(k_X/k_H) 對取代基常數(shù) σ_p 做Hammett曲線，得到了一條斜率為正的直線 (ρ = 0.53)，表明吸電子取代基會加速反應的進行。

總結(jié)

上海師范大學趙寶國教授和陳雯雯教授團隊利用大位阻酰胺側(cè)鏈手性吡哆醛催化劑，在溫和條件下成功實現(xiàn)了炔丙胺對α,β-不飽和酮的直接不對稱α-C-H 共軛加成反應。加成產(chǎn)物進行原位分子內(nèi)環(huán)化，以良好的產(chǎn)率和優(yōu)秀的立體選擇性構(gòu)建了一系列手性1-吡咯啉衍生物。該研究展示了仿生羰基催化劑在惰性C-H鍵不對稱官能化中的強大作用，大大拓展了基于維生素B₆的仿生催化化學。

文獻詳情：

Direct Enantioselective α-C–H Conjugate Addition of Propargylamines to α,β-Unsaturated Ketones via Carbonyl Catalysis

Ruixin Zhang^{?, Jiwei Xu}^?, Siqi Liu, Shibo Si, Jiayao Chen, Lingxiao Wang, Wen-Wen Chen*, Baoguo Zhao*

J. Am. Chem. Soc. 2024,

https://doi.org/10.1021/jacs.4c09840

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上海師范大學趙寶國教授與陳雯雯教授團隊JACS：羰基催化策略實現(xiàn)炔丙胺對α,β-不飽和酮的不對稱α-C-H共軛加成反應

來源：上海師范大學 2024-09-23