論文DOI：10.1021/jacs.4c11145
南京大學俞壽云課題組/天津大學黨延峰課題組合作報道了一種光激發(fā)銅催化的非環(huán)狀烯烴對映選擇性烯丙基C(sp3)–H酰氧基化反應，高效制備了一類手性烯丙基酰氧基化產(chǎn)物。該研究通過創(chuàng)新的光激發(fā)模式，克服了傳統(tǒng)Kharasch-Sosnovsky反應底物適用范圍窄、立體選擇性差的局限。
碳氫（C–H）鍵是有機分子中最常見的結(jié)構(gòu)，其直接官能團化能夠避免底物預活化的需求，為目標分子的合成提供了更簡潔高效的途徑。然而，由于C–H鍵，特別是C(sp3)–H鍵的化學惰性，這類分子的選擇性轉(zhuǎn)化，尤其是對映選擇性的控制，成為了一項極其困難的挑戰(zhàn)。目前，對不對稱烯丙基C(sp3)–H鍵直接酰氧基化的研究仍十分有限。在Henry和White課題組針對環(huán)狀烯烴和末端烯烴所做的鈀催化與乙酸的不對稱氧化烯丙基乙酰氧基化反應中，盡管取得了一定進展，但兩者的對映選擇性控制均不理想（圖1a）。銅催化的Kharasch-Sosnovsky反應是經(jīng)典的烯丙基C–H鍵直接氧化合成烯丙酯的策略，然而其不對稱版本目前僅適用于環(huán)狀烯烴。盡管少數(shù)研究嘗試了非環(huán)烯烴的不對稱Kharasch-Sosnovsky反應，但效果同樣不夠理想（b/l > 20:1，67% ee，圖1b）。當前，不對稱Kharasch-Sosnovsky反應仍然存在諸多局限，如反應時間長、底物范圍狹窄、需大量過量烯烴以及化學鍵成鍵類型有限等問題。
光反應作為一種溫和高效的反應模式，憑借其獨特的反應性，已成為當前研究的熱點。南京大學俞壽云課題組一直致力于發(fā)展可見光誘導的不對稱催化反應研究（J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 10958; ACS Catal. 2023, 13, 2857; Org. Lett. 2024, 26, 5232; J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 21137）?；诖?，俞壽云課題組（實驗部分）與天津大學黨延峰課題組（理論計算部分）合作，開發(fā)了這一新型光激發(fā)銅催化的非環(huán)狀內(nèi)烯的對映選擇性烯丙基C(sp3)–H酰氧基化反應。該反應不僅在較溫和的條件下實現(xiàn)了轉(zhuǎn)化，而且顯著拓寬了此反應兼容的底物范圍，成功合成了一類具有優(yōu)異對映選擇性和區(qū)域選擇性的烯丙基C–H氧化產(chǎn)物。DFT計算為反應機理提供了理論根據(jù)并對反應的高區(qū)域選擇性和對映選擇性提供了合理解釋。作者首先選用 (E)-β-丙基苯乙烯 (1a) 和過氧化苯甲酸叔丁酯 (TBPB, 2a) 作為烯丙基 C–H氧化反應的模板底物，開展反應條件篩選（表1）。初始催化體系由 Cu(CH3CN)4PF6（2.0 mol %）和手性雙噁唑啉（Box）配體 L1（2.5 mol %）組成，反應組分溶于1.0 mL DCE，在氮氣氣氛下，使用45 W藍色LED燈照射16小時。結(jié)果顯示，C-H 酰氧基化產(chǎn)物 3a 的GC產(chǎn)率為76%，對映選擇性良好（81% ee）。經(jīng)過系統(tǒng)篩選，最終確定了Cu(CH3CN)4PF6和配體L4，以DCE作為溶劑。為提高對映選擇性，反應在-20°C下進行，雖然對映選擇性顯著提升，但產(chǎn)率下降。通過光源篩選，作者發(fā)現(xiàn)-20°C下使用波長390 nm的紫色LED燈照射，能夠在不降低產(chǎn)率的情況下獲得優(yōu)異的對映選擇性（分離收率78%，92% ee）?？刂茖嶒灡砻?，銅配體催化劑和光照都是反應所必需的。
表1. 條件篩選
在確定反應條件后，作者考察了底物的適用范圍（圖2）。延長或縮短烷基鏈，均能獲得與模板反應相似的產(chǎn)率和對映選擇性。無論是鄰位、間位、對位的給電子或吸電子基團以及鹵素取代基，該反應都表現(xiàn)出優(yōu)異的區(qū)域選擇性和對映選擇性。此外，不僅是二取代烯烴，三取代烯烴同樣適用。過氧化物的底物擴展實驗表明，各類過氧化羧酸酯均能很好地參與這一反應。
考慮到過氧化羧酸酯的預制和苛刻的保存條件，作者進一步探討了是否可以使用來源更廣泛的羧酸作為親核試劑，并額外添加二叔丁基過氧化物作為氧化劑，進行三組分反應（圖3）。令人鼓舞的是，當作者探索多種商業(yè)可得的羧酸時，目標轉(zhuǎn)化依然順利進行。如圖3所示，這一策略適用于多種羧酸，包括芳香羧酸、雜芳環(huán)羧酸及多種脂肪類羧酸，均能以相當?shù)漠a(chǎn)率（37%?82%）和優(yōu)異的對映選擇性（85%?95% ee）合成相應的手性烯丙酯。三組分反應的成功極大地拓展了底物適用范圍。為了進一步展示該反應的合成實用性，作者對二組分和三組分反應進行了克級放大（圖4）。在放大反應中，產(chǎn)率和選擇性均得到了良好的保持。隨后，作者對手性烯丙酯的酯基和雙鍵進行了簡單的轉(zhuǎn)化，以進一步證明該反應的應用潛力。最后，作者進行了機理實驗并提出了可能的反應機制（圖5）。最初，L4Cu(I)X配合物與烯烴1結(jié)合，形成活性催化物種Cu(II)-烯烴配合物A。在光激發(fā)下，配合物A轉(zhuǎn)變?yōu)槠浼ぐl(fā)態(tài)B。該激發(fā)配合物B在TBPB的促進下經(jīng)歷單電子氧化，生成苯甲酸配合物L4Cu(II)物種C和叔丁氧自由基D。隨后，叔丁氧自由基D與苯甲酸配合物C發(fā)生HAT過程，形成關鍵的π-烯丙基Cu(III)中間體E。該中間體E接著經(jīng)歷對映選擇性還原消除，生成手性烯丙酯3，并再生L4Cu(I)配合物A，進入下一個催化循環(huán)。為驗證提出的反應機理，作者與天津大學的黨延峰課題組合作進行了DFT計算。以光激發(fā)的L4/Cu催化的不對稱Kharasch-Sosnovsky反應（1b與2a的反應）作為機理研究的例證。如圖6所示，L4/Cu(I)-π-1b（IM1）在催化反應開始前被確認為最穩(wěn)定的物種，因此設定為能量曲面的零點。首先，作者考慮了在沒有光激發(fā)情況下的底物活化。計算結(jié)果顯示，L4/Cu(I)與TBPB發(fā)生氧化反應以激活O?O鍵，從而形成活性苯甲酸復合物L4/Cu(II)和叔丁氧自由基。然而，這一過程需要22.0 kcal/mol的能壘，在實驗條件下（-20 °C）無法達到，因此排除了此反應路徑的可能性。這一計算結(jié)果與表1中的對照實驗（條目13）一致，驗證了在無光照情況下僅形成微量產(chǎn)物的結(jié)論。接著，作者探討了銅催化中的光激發(fā)過程。光氧化還原循環(huán)中電子轉(zhuǎn)移過程的能量圖如圖6所示。L4/Cu(I)-1b（IM1）被光激發(fā)至IM1S1。IM1S1的振動弛豫及隨后發(fā)生的系間竄躍（ISC）導致最低三重態(tài)IM1T1的形成，其熱力學能量與基態(tài)IM1相比提高了57.2 kcal/mol，從而賦予其更強的氧化還原活性以促進后續(xù)反應。隨后，IM1T1通過單電子轉(zhuǎn)移（SET）與TBPB反應，生成L4/Cu(II)物種IM2和叔丁氧自由基，反應的活化自由能ΔGSET?為0.3 kcal/mol，而自由能變化ΔGSET為-57.8 kcal/mol。IM2通過解離一分子的烯烴1b釋放7.9 kcal/mol的能量，轉(zhuǎn)化為苯甲酸復合物L4/Cu(II)。叔丁氧自由基通過HAT（TS1）活化烯丙基C(sp3)–H鍵，僅需8.9 kcal/mol的能壘即可生成烯丙基自由基IM4，該過程的放熱量高達28.7 kcal/mol。值得注意的是，IM2中的直接HAT（TS1'）也被測量，但相比于與游離烯烴1b的HAT步驟（TS1），這一過程不太有利。苯甲酸復合物L4/Cu(II) IM3捕獲烯丙基自由基，生成關鍵的π-烯丙基Cu(III)中間體IM5。L4/Cu(III)復合物通過六元環(huán)類型的還原消除（TS2a）形成C?O鍵，因為其環(huán)張力較小，該路徑比通過η1-烯丙基-Cu(III)/L4物種和（η1-苯甲酸鹽）（η1-烯丙基）Cu/L4過渡態(tài)的路徑更有利。最后，底物-產(chǎn)物交換生成烯丙酯(R)-3b，并再生L4/Cu(I)復合物IM1。由于C(sp3)–H鍵的活化（TS1）相較于C?O鍵形成（TS2a）的反應能壘更高，因此HAT過程是該反應的速率決定步驟，這與動力學同位素效應（KIE）實驗（圖5b）一致。綜合整個反應路徑，涉及的SET、底物解離、HAT、自由基捕獲、還原消除及配體交換等步驟均為放熱反應，從而推動反應進入下一個催化循環(huán)。圖6. 光誘導銅催化不對稱Kharasch-Sosnovsky反應的自由能曲線圖（單位：kcal/mol）作者在圖7中展示了關鍵C?O鍵形成過渡態(tài)的優(yōu)化結(jié)構(gòu)。在四條競爭路徑中，生成(R)-3b是最有利的選擇。TS2a的能量至少比TS2a'、TS2b和TS2b'高出1.7 kcal/mol，這一能量差異導致計算結(jié)果顯示出對映選擇性和區(qū)域選擇性傾向于(R)-3b，這與實驗結(jié)果相一致。通過分析異構(gòu)體TS2a和TS2b的結(jié)構(gòu)，作者進一步理解了它們之間的能量差異，從而解釋了選擇性偏向于(R)-3b而非(S)-3b的原因。在TS2a中，烯丙基苯基團朝向遠離L4的苯基部分，使得配體與底物之間的空間排斥較小。同時，烯丙基上的一個C?H鍵指向苯環(huán)中心，距離為2.52 ?，這引發(fā)了C?H/π的色散相互作用，從而穩(wěn)定了TS2a。相比之下，在TS2a'中，烯丙基苯基團與L4的苯基部分相鄰，導致更強的配體-底物空間排斥（2.53 ?）和較弱的C?H/π色散相互作用（2.86 ?）。這些結(jié)構(gòu)分析揭示了TS2a'更高的能壘，從而解釋了對映選擇性的來源。此外，TS2b和TS2b'導致的區(qū)域異構(gòu)體3b'的能量顯著更高，這主要是因為這種類型的還原消除削弱了烯丙基底物中苯基與乙烯基之間的共軛效應，而在TS2a中，共軛效應并未受到影響。這一趨勢與相應產(chǎn)物的熱力學穩(wěn)定性一致（圖6中的3b與3b'）。因此，結(jié)合共軛效應以及上述空間/色散因素，為反應高區(qū)域選擇性和對映選擇性提供了定性的解釋。圖7. 關鍵C?O鍵形成過渡態(tài)的優(yōu)化結(jié)構(gòu)，選定的鍵長以（?）為單位本文報道了一種光激發(fā)銅催化的非環(huán)狀烯烴對映選擇性烯丙基C(sp3)–H酰氧基化反應。該創(chuàng)新方法克服了以往底物范圍有限、反應條件嚴格和對映體選擇性不足的挑戰(zhàn)。通過利用光催化，以及優(yōu)化的銅/雙惡唑啉配合物，實現(xiàn)了優(yōu)異的反應性和出色的區(qū)域、對映選擇性。廣泛的測試表明，該方法適用于多種底物，包括各類無環(huán)烯烴和各種過氧化物（或酸）。同時，反應的可擴展性得到了驗證，能夠在保持高產(chǎn)率和對映選擇性的同時進行后續(xù)合成修飾。機理分析表明，TBPB對激發(fā)態(tài)Cu(I)配合物的單電子氧化是產(chǎn)生叔丁氧自由基和苯甲酸Cu(II)配合物的關鍵，并進一步參與后續(xù)的HAT過程，形成關鍵的π-烯丙基Cu(III)中間體。DFT計算結(jié)果表明，共軛效應與空間/色散因子相結(jié)合，為反應的高區(qū)域選擇性和對映選擇性提供了定性和定量解釋。這種激發(fā)態(tài)的過渡金屬催化模式為未來其他不對稱光化學轉(zhuǎn)化以產(chǎn)生對映體富集的化合物提供了新的機遇。
俞壽云，教授，博士生導師，化學化工學院副院長。2001年畢業(yè)于南京大學化學化工學院，獲得學士學位。同年進入中科院上海有機化學研究所攻讀博士，師從馬大為研究員，2006年6月獲得博士學位，并留所任助理研究員。2007年10月至2010年4月，在賓夕法尼亞大學Jeffrey Bode教授小組進行博士后研究。2010年9月，被聘為南京大學化學化工學院副教授，課題組長。2012年增選為博士生導師，2015年底晉升為教授。主要開展不對稱光化學合成和激發(fā)態(tài)過渡金屬不對稱催化的研究。獨立工作以來，以（共同）通訊作者發(fā)表論文100余篇，H-指數(shù)48，已經(jīng)獲得中國發(fā)明專利授權4項。擔任江蘇省化學化工學會第十三屆理事會理事、《化學學報》和《大學化學》編委、Chinese Chemical Letters和《有機化學》青年編委。曾獲得寶鋼優(yōu)秀教師獎（2022）、江蘇省教育成果獎二等獎（2021）和Thieme Chemistry Journals Award （2012）等獎勵。
課題組鏈接： https://hysz.nju.edu.cn/yusy/
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