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四川大學(xué)張鑫課題組Science Advances：有機(jī)催化硫手性分子合成新方法
來源：四川大學(xué) 2024-10-10
導(dǎo)讀：近年來，硫立體中心的不對稱合成方法的快速發(fā)展，為其在藥物發(fā)現(xiàn)中的廣泛應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。四川大學(xué)華西生物治療全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/華西公共衛(wèi)生學(xué)院（華西第四醫(yī)院）張鑫研究員團(tuán)隊(duì)一直致力于有機(jī)不對稱催化以及硫手性化學(xué)研究（Science, 2019, 363, 400; Nature 2022, 604, 298; JACS Au 2023, 3, 700; Chem, 2021, 7, 1451）。在這些研究基礎(chǔ)上，開發(fā)了一種高效的次磺酰胺不對稱烷基化的方法，可以高效合成手性硫亞胺，該方法顯示出硫相對于氮的獨(dú)特化學(xué)選擇性和高對映選擇性（圖2）。該論文發(fā)表在國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊 Science Advances。
圖1. 不對稱S-烷基化反應(yīng)
硫立體中心的不對稱合成方法不斷發(fā)展，為其在藥物發(fā)現(xiàn)中的廣泛應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。其中，亞砜是一個被長期研究且研究充分的S(IV)立體中心，在一些已上市的藥物如埃索美拉唑和阿莫達(dá)非尼中是一個重要的部分，而硫亞胺是亞砜的氮雜類似物，它在藥物發(fā)現(xiàn)中被大大低估了（圖1A），它是一種多功能的合成中間體，也是生物活性分子的重要組成部分，氮原子的引入可以增加其結(jié)構(gòu)多樣性，并調(diào)節(jié)構(gòu)象，從而大大提高一些候選藥物的藥理特性。最近的一些藥物研究也證實(shí)了含有硫氮鍵的結(jié)構(gòu)在生物活性分子中的重要性（圖1B）。然而，硫亞胺在藥物發(fā)現(xiàn)中的應(yīng)用還未得到完全的開發(fā)，可能是由于其合成方法有限且由此導(dǎo)致的物理化學(xué)性質(zhì)不明確。在條件篩選過程中，相對于傳統(tǒng)的非手性催化劑四丁基溴化銨來說，使用手性催化劑PN1具有更好的化學(xué)選擇性，對于乙氧基羰基，甲氧基羰基和芐基氧羰基等保護(hù)基的次磺酰胺都只生成S-烷基化的產(chǎn)物。當(dāng)次磺酰胺的保護(hù)基為叔丁基羰基時，能夠得到高收率和高對映選擇性的目標(biāo)產(chǎn)物。在此基礎(chǔ)上，研究了反應(yīng)條件對產(chǎn)率和對映體選擇性的影響。仔細(xì)考察了催化劑、堿、溶劑和溫度等參數(shù)，最終，在3 mol% PN1的催化作用下，溶劑為甲苯，堿為50%氫氧化鉀水溶液，在-20°C下反應(yīng)24小時，能夠以99%的收率和93%的ee值得到目標(biāo)產(chǎn)物2h。
利用優(yōu)化后的反應(yīng)條件，對底物范圍進(jìn)行了探索（圖4）。研究了一系列不同取代的芳基和烷基次磺酰胺（圖4A)。首先，苯基及幾種被不同取代的芳基次磺酰胺，包括空間受阻的2-甲基、3,5-二甲基和4-叔丁基，均能順利發(fā)生硫烷基化反應(yīng)，以優(yōu)異的收率和對映選擇性得到硫亞胺（2j-2m）。對于強(qiáng)給電子基甲氧基取代的芳基次磺酰胺，用叔丁基酰基和三氟乙?；Ｗo(hù)都能成功反應(yīng)（2n和2o），有優(yōu)秀的收率和對映選擇性。該反應(yīng)也能有效地得到多種不同位置被鹵素原子取代的硫亞胺2p-2u。而且，吸電子基三氟甲基、酯基、醛基和硝基的耐受性都不錯，產(chǎn)物2v-2y具有較高的產(chǎn)率和對映選擇性?？臻g位阻較大的萘基，富電子和貧電子雜環(huán)次磺酰胺都可得到相應(yīng)的硫亞胺（2z-2ac），產(chǎn)率高，對映選擇性高。接著，一級、二級和三級烷基次磺酰胺都很好地得到預(yù)期的硫亞胺（2ad-2aj）。該反應(yīng)還研究了不同的烷基鹵化物（圖4B)。用不同鹵素原子及氰基取代的溴芐基反應(yīng)，得到了具有高收率和高對映選擇性的產(chǎn)物（2ak-2ao）。2-（溴甲基）萘和3-溴甲基噻吩也是優(yōu)良的烷基化試劑，得到產(chǎn)物2ap和2aq，其ee值分別為97%和92%；被兩個三氟甲基取代及間位被硝基取代的溴化芐（2ar，2as）的耐受性也良好。但是，在標(biāo)準(zhǔn)條件下使用了烯丙基溴化物，未能獲得預(yù)期的硫烯丙基化產(chǎn)物2at，該產(chǎn)物通過[2,3]-σ重排迅速異構(gòu)化為非手性氮烯丙基化產(chǎn)物2at’。當(dāng)末端碳被苯基取代時，得到了高對映選擇性的硫亞胺產(chǎn)物2au和2av。與1-溴-2-丁炔反應(yīng)得到2aw和2ax的產(chǎn)物分別為88%和90%的 ee值。除此之外，作者還對藥物伐地考昔和塞來昔布進(jìn)行了后期修飾（圖4C）。這些藥物的非手性磺酰胺基團(tuán)成功地用S（IV）立體中心進(jìn)行了修飾，以良好的收率和高對映選擇性得到藥物衍生物2ay和2az。
作者通過硫亞胺的克級實(shí)驗(yàn)和進(jìn)一步的轉(zhuǎn)化展示了該反應(yīng)在有機(jī)合成中的應(yīng)用（圖5）。叔丁基?；腿阴；Ｗo(hù)的次磺酰胺在克級反應(yīng)上沒有損失產(chǎn)率和對映選擇性，分別得到2.72g和2.41g的產(chǎn)物（圖5A）。值得注意的是，該手性催化劑可以通過柱層析分離完全回收（>99%），并可以繼續(xù)催化對映選擇性反應(yīng)而不失去反應(yīng)性。對亞胺2as進(jìn)行立體專一性氧化和胺化，也能得到富對映體的亞砜亞胺（sulfoximine）4和sulfondiimine 5（圖5B)。并且，在簡單條件下脫去亞砜4的保護(hù)基，得到無保護(hù)硫亞胺6，這是合成BAY 1143572的手性中間體。更有意義的是，去除硫亞胺2i的三氟乙酰保護(hù)基，得到無保護(hù)的硫亞胺7可直接進(jìn)行下一步，無需進(jìn)一步純化（圖5C）。硫亞胺7的N原子是后期的理想反應(yīng)位點(diǎn)，可與含有磺酰氯或含羧酸的藥物進(jìn)行縮合，得到塞來昔布、西地那非、雷西那德、布洛芬、青霉素、魯馬卡托等藥物分子的衍生物，進(jìn)一步證明了該方法的實(shí)用性，促進(jìn)了新型硫手性結(jié)構(gòu)在藥物研發(fā)中的應(yīng)用。張鑫團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種高效的基于手性陽離子催化劑的次磺酰胺選擇性硫烷基化方法。該方法對硫?qū)Φ哂歇?dú)特的化學(xué)選擇性和對映選擇性，獲得了多種對映體富集的硫亞胺。溫和的條件和廣泛的底物耐受性使該反應(yīng)適合于藥物的后期修飾。利用所建立的方法，塞來昔布和伐地考昔的非手性磺胺基團(tuán)有效地被對映富集硫亞胺基取代?？思壏磻?yīng)以及與磺酰氯或含羧酸藥物的縮合也證明了對映體富集硫亞胺產(chǎn)物的實(shí)用性。上述工作主要由四川大學(xué)生物治療全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室博士生王富城和碩士生向萬興共同完成，華西生物國重創(chuàng)新班謝奕廷參與了本研究工作。感謝中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)資金項(xiàng)目的資助。張鑫，特聘研究員，博士生導(dǎo)師，國家海外高層次青年人才，四川省高層次人才，四川大學(xué)華西生物治療全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室和華西公共衛(wèi)生學(xué)院（華西第四醫(yī)院）共聘專家。2014年本科畢業(yè)于中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)， 2019年于新加坡南洋理工大學(xué)獲得博士學(xué)位，隨后進(jìn)行了博士后研究工作，于2022年加入四川大學(xué)開展獨(dú)立研究工作，研究方向包括有機(jī)化學(xué)、藥物化學(xué)、新型催化劑設(shè)計(jì)與合成、抗纖維化藥物的合成與修飾等，目前以第一作者/通訊作者身份在在Science、Nature、Chem、JACS Au、Science Advances等著名國際期刊發(fā)表多篇文章。文獻(xiàn)詳情：
Synthesis of chiral sulfilimines by organocatalytic enantioselective sulfur alkylation of sulfenamidesFucheng Wang, Wanxing Xiang, Yiting Xie, Linge Huai, Luoqiang Zhang, Xin Zhanghttps://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adq2768
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