“無人區(qū)不是沒有人做的區(qū)域,它是存在于科學(xué)最前沿的未知區(qū)域,推動著人類知識邊界的拓展”,日前,中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院深圳農(nóng)業(yè)基因組研究所閆建斌在接受記者采訪時如此說。
今年,憑借“在解析紫杉醇生物合成途徑關(guān)鍵步驟方面做出的貢獻(xiàn),支持他在紫杉醇的高效生物制造方向進(jìn)行探索”,閆建斌成為第六屆“科學(xué)探索獎”生命科學(xué)領(lǐng)域的獲獎?wù)咧?,也是我國農(nóng)科院系統(tǒng)的首位獲獎?wù)?。?0月19日頒獎典禮前夕,閆建斌接受記者采訪,回顧研發(fā)中的關(guān)鍵時刻,暢想未來五年產(chǎn)業(yè)的發(fā)展藍(lán)圖。他說,自己過去的研究成果得益于深圳長期、穩(wěn)定的支持,希望未來能在深圳探索紫杉醇合成生物制造的產(chǎn)業(yè)化之路。
打通紫杉醇合成通路
《哈利?波特》系列小說中伏地魔使用的魔杖是由紫杉木制成,這種植物又稱紅豆杉,從中提取的紫杉醇是世界知名的廣譜抗癌藥。閆建斌說,一個成年卵巢癌患者,一個治療周期所需的紫杉醇大約需要從30~50棵20年樹齡的紅豆杉中提取。而紅豆杉生長緩慢,提取紫杉醇成本高,難以滿足人民群眾的癌癥防治需求。能否不依賴這種植物對紫杉醇進(jìn)行生物合成,是一個世界性難題。正是這樣的難題,成為閆建斌想要去闖一闖的“無人區(qū)”。
1990年,美國率先開發(fā)出一條高效的紫杉醇化學(xué)半合成路線,并迅速實現(xiàn)了商業(yè)化生產(chǎn),但該路線需要從紅豆杉中提取生產(chǎn)原料巴卡亭III等生產(chǎn)原料,生產(chǎn)成本依然很高。接下來的30余年內(nèi),盡管全球上百個科研團(tuán)隊都投入到了紫杉醇的生物全合成研究中,仍未能取得突破性的進(jìn)展。
閆建斌說,紫杉醇獨特且高度復(fù)雜的分子結(jié)構(gòu),被稱為只有自然界能夠調(diào)配出來的“小怪物”。為了打通紫杉醇合成通路。他十余年來帶領(lǐng)團(tuán)隊,繪制了南方紅豆杉基因組圖譜,發(fā)現(xiàn)了紫杉醇生物合成的關(guān)鍵酶,揭示了紫杉醇合成調(diào)控的新機制,實現(xiàn)了紫杉醇生產(chǎn)原料巴卡亭III的異源生物合成。該研究成果結(jié)束了闡明紫杉醇生物合成途徑的漫長研究歷史,成為植物代謝與合成生物學(xué)領(lǐng)域的引領(lǐng)性原創(chuàng)成果重大突破。
全流程用上AI工具
在全球?qū)ψ仙即嫉难芯慷枷萑胪r期,曾有前輩勸說閆建斌不要繼續(xù)從事這個領(lǐng)域的研究。但他覺得,正是因為太難才更有挑戰(zhàn),困難總要有人去突破。而如果要突破,就不能走前輩們的老路,必須做新的嘗試,要做更加基礎(chǔ)、更加交叉的研究。
近年來,各學(xué)科間交叉合作越來越多。尤其是AI已成為推動科學(xué)研究和技術(shù)進(jìn)步的重要工具。“Alphafold出來后,我就和合作團(tuán)隊探討,在基因組學(xué),代謝組學(xué)等如何能跟AI更好融合”,閆建斌說,在紫杉醇項目的研究過程中,已經(jīng)全方位、全流程采用了AI相關(guān)技術(shù),包括:用AI來預(yù)測紫杉烷類分子的化學(xué)結(jié)構(gòu),通過建立AI算法模型,在沒有標(biāo)準(zhǔn)品的情況下,可以判定是哪個細(xì)胞中生成了紫杉烷類分子;用AI指導(dǎo)人工設(shè)計,進(jìn)行關(guān)鍵酶活性和溶解性的改造;在分析基因組以及基因表達(dá)調(diào)控等方面,為了提高效率,也引入了AI。
“AI正在加速我們的研究,但我們還有很多工作要做,比如如何把不同類型數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化,如何讓AI模型更好理解實驗數(shù)據(jù)等等”,他稱,在后續(xù)產(chǎn)業(yè)化過程中,需要開發(fā)適配發(fā)酵體系的生產(chǎn)工藝,其中有很多參數(shù)需要檢測、分析和調(diào)整,也會用AI進(jìn)行全程優(yōu)化?!霸趯嶋H工作中,多臺平行發(fā)酵罐的上樣、取樣和分析過程比較復(fù)雜,人工成本非常高,利用自動化構(gòu)架和AI,就像汽車超級工廠一樣,只需要很少操作人員,就能快速獲取實驗數(shù)據(jù),開發(fā)高效的生產(chǎn)工藝。相信未來中國在生物制造領(lǐng)域,AI能夠全面加持”。
用五年時間推進(jìn)中試
本屆“科學(xué)探索獎”管理委員會雙主席之一,中國工程院院士、北京大學(xué)博雅講席教授高文談及本屆評選時曾說:“我們既考量申報人的過去工作,也考察他的未來設(shè)想。希望以此選出那些想前人不敢想,為前人不敢為的優(yōu)秀青年科學(xué)家,真正助力于提升國家的原始創(chuàng)新能力,推動人類文明的進(jìn)步?!?/span>
科學(xué)探索獎官方評價認(rèn)為,閆建斌的研究成果將有助于開辟紫杉醇原料藥生產(chǎn)的新途徑,有助于創(chuàng)造更有效抗癌藥物發(fā)現(xiàn)的新機遇,有助于開拓合成生物制造的新前景。
談及未來的方向,閆建斌說,紫杉醇的生物合成分兩步走,第一步是解碼,我用了10年的時間走通了。第二要從概念證明到產(chǎn)業(yè)化示范,“紫杉醇的生產(chǎn)成本現(xiàn)在還是太高,它不僅是抗癌藥,在心腦血管等疾病治療方面也有很好的作用,產(chǎn)量一定要做上來”。
閆建斌表示,在獲獎后,希望用五年時間推進(jìn)小試到中試?!拔蚁嘈?,通過綠色生物制造路線,紫杉醇的生產(chǎn)成本將會大大降低,這將促進(jìn)新型紫杉醇類抗癌藥物的開發(fā),加快紫杉醇在心腦血管器械支架等領(lǐng)域的應(yīng)用,拯救更多人的生命,還將加速我國形成紫杉醇生物制造新質(zhì)生產(chǎn)力?!?/span>
他更加希望,深圳有著完整的生物制造與生物醫(yī)藥創(chuàng)新鏈,眾多產(chǎn)業(yè)基金,高效的政府科創(chuàng)管理等不可多得的優(yōu)勢,紫杉醇的產(chǎn)業(yè)化之路很有希望率先在深圳走通?!拔耶?dāng)年從北京來到深圳,就是一個全新創(chuàng)業(yè)的開始,我們這個實驗室從無到有,得到了深圳長期和大力的支持。我覺得,在深圳,只要你愿意做具有重大意義的事情,敢啃硬骨頭,即使風(fēng)險很高,深圳也愿意給予支持”。
他呼吁,紫杉醇生物制造產(chǎn)業(yè)化的實現(xiàn),是一個復(fù)雜的系統(tǒng)性工程,需要全社會各方面力量加入,希望有更多的有志之士加入進(jìn)來,共同開創(chuàng)我國的紫杉醇制造新產(chǎn)業(yè)。以前高端的紫杉醇藥物都要進(jìn)口,未來,我們要實現(xiàn)生物制造的紫杉醇出口到國外。
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