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α-芳基酰亞胺骨架廣泛存在于各種生物活性化合物中（Figure 1a）。特別是，α-芳基戊二酰亞胺在靶向蛋白質降解領域引起了廣泛關注。α-芳基戊二酰亞胺是沙利度胺、來那度胺和其他α-N-雜環(huán)戊二酰亞胺等分子設計的類似物，它們與E3連接酶Cereblon結合，誘導靶蛋白的泛素化。前期，α-芳基戊二酰亞胺的合成路線通常需要多步反應。其中，利用α-芳基氰基酯進行酸性水解和環(huán)化構建α-芳基戊二酰亞胺是一種常見的方法（Figure 1b）。同時，2,6-二芐氧基吡啶通過交叉偶聯進行官能團化，然后同時進行去芐基和氫化反應，也是合成α-芳基戊二酰亞胺是另一種常見的方法（Figure 1c）。然而，上述的兩種方法均需使用預官能團化的底物且操作繁瑣。另外，上述兩種方法均未能直接獲得對映富集的α-芳基戊二酰亞胺。為了解決這些問題，近日，美國加州理工學院Sarah E. Reisman課題組報道了一種鎳催化酰亞胺親電試劑和(雜)芳基鹵化物的不對稱還原交叉偶聯（RCC）反應，合成了一系列對映富集的α-芳基戊二酰亞胺，親電試劑對的合理選擇使得反應具有良好的收率和對映選擇性（Figure 1d）。歡迎下載化學加APP到手機桌面，合成化學產業(yè)資源聚合服務平臺。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以3-氯哌啶-2,6-二酮1與4-碘甲苯2a作為模型底物，進行了相關反應條件的篩選（Table 1）。當以NiBr₂·diglyme（10 mol %）作為鎳預催化劑，(R)-L1（11 mol %）作為配體，Zn⁰（1.5 equiv）作為終端還原劑，TMSCl（0.8 equiv）作為添加劑，在DMA/THF的混合溶劑中18 ^oC反應2 h，可以85%的收率得到α-芳基戊二酰亞胺產物5a，ee為94%。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在獲得上述最佳反應條件后，作者對底物范圍進行了擴展（Figure 2）。在Method A條件下，一系列不同電性取代的芳基碘，均可順利進行反應，獲得相應的產物5a-5v，收率為16-84%，ee為85-96%。其中，由于空間位阻的原因，導致反應的效率偏低，如5n、5o和5t。同時，碘代吡啶衍生物，也與體系兼容，獲得相應的產物5x-5z和5aa-5ab，收率為9-56%，ee為90-93%。此外，由于缺電子的芳基溴化物應比相應的芳基碘化物經歷更慢的氧化加成反應，作者認為，芳基溴化物可能在反應中表現更好。通過下述優(yōu)化的條件（見Table 2，即Method B），一系列不同取代的芳基溴與雜芳基溴化物，也能夠順利進行反應，獲得相應的產物5a-5i、5r、5s、5w、5x和5aa-5af，收率為36-72%，ee為63-90%。其中，雜芳基溴化物進行反應時，反應的對映選擇性通常較低，這可能是由于這些更缺電子的產物在反應條件下外消旋化的傾向增加。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

帶有α-磺酸酯的酰亞胺可以原位轉為為α-鹵代酰亞胺，這將有助于保持α-鹵代酰亞胺的濃度較低，從而有效降低總活化速率。為此，作者以α-甲磺酸酯3與芳基溴化物4h作為模型底物，進行了相關反應條件的篩選（Table 2）。當以NiBr₂·diglyme（10 mol %）作為鎳預催化劑，(R)-L1（11 mol %）作為配體，Zn⁰（1.5 equiv）作為終端還原劑，TMSCl（0.8 equiv）作為添加劑，NaI（8.0 equiv）作為添加劑（誘導RCC反應），在DMA/THF的混合溶劑中18 ^oC反應4 h，可以74%的收率得到α-芳基戊二酰亞胺產物5h，ee為90%。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

同時，作者發(fā)現，幾種α-取代酰亞胺也可作為有效的偶聯底物（Figure 3a）。7元環(huán)狀α-氯酰亞胺8a，可以62%的收率與87% ee得到產物9a，而相應的5元環(huán)狀底物僅以36%的收率與60%ee得到產物9b。β-取代酰亞胺8c和N-對甲氧基芐基酰亞胺8d，也能夠順利進行反應，獲得相應的產物9c（收率為65%，ee為86%）和9d（收率為50%，ee為92%）。其次，在α′-位含有額外手性中心的α-氯酰亞胺，當分別使用(R)-L1和(S)-L1時，可分別以良好的非對映體選擇性獲得相應的反式和順式偶聯產物9e（Figure 3b）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了進一步了解反應的機理，作者對反應的過程進行了監(jiān)控（Figure 4a）。在前期，芳基碘2h不斷積累（可能是鎳催化鹵化物交換的結果），但在后期逐漸衰減。相比之下，在反應過程中沒有觀察到由3衍生的α-鹵代酰亞胺，這表明這些物種如果形成，會被迅速消耗。其次，3在NaI/DMA/DME條件下反應，可以43%的收率得到α-碘代酰亞胺11（Figure 4b）。作者認為，3在原位轉化為α-鹵代酰亞胺，其通過L1·Ni配合物進行鹵素原子轉移（XAT）或被Zn⁰還原以生成自由基。

基于前期相關文獻的總結，作者提出了一種可能的反應機理。首先，在L1·NiBr₂預催化劑還原后，L1·Ni^IX可與芳基鹵化物進行氧化加成以及還原，生成L1·Ni^IIArX配合物。同時，α-鹵代酰亞胺可以通過L1·Ni^IX配合物的XAT活化，也可以通過Zn⁰還原，生成α-imidoyl自由基。這種自由基可以被L1·Ni^lArX配合物捕獲，并通過還原消除，從而得到最終產物。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

緊接著，作者還使用成對電解對電化學驅動的交叉偶聯反應進行了初步研究（Scheme 1）。研究結果表明，RCC在一個無隔膜電解槽中可以32%的收率進行，表明了鎳催化劑能夠活化α-氯酰亞胺1。然而，該反應的轉化率和Faraday效率較低。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者將產物5置于pH 7緩沖水溶液中，對產物5的對映選擇性隨時間的變化進行了研究（Figure 5）。研究表明，在對位具有吸電子基的α-芳基酰亞胺在24小時內迅速發(fā)生外消旋，如5h和5i。相反，對位帶有供電子基的產物是穩(wěn)定的，24小時后觀察到的外消旋化最小。在鄰位具有取代基的產物（5n和5t）比在對位具有取代基的產物（5a和5e）表現出更優(yōu)的構型穩(wěn)定性，這可能是由于去質子化位點的空間位阻增加導致。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）