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中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)郭昌教授課題組Angew：電催化吲哚、吡咯和呋喃的不對稱交叉脫氫雜芳基化反應(yīng)

來源：中國科學(xué)技術(shù)大學(xué) 2024-10-28

導(dǎo)讀：手性的雜環(huán)化合物在全合成、制藥、農(nóng)用化學(xué)品和材料科學(xué)方面具有許多重要的應(yīng)用價值（圖1a）。α-雜芳環(huán)羰基框架具有獨(dú)特的結(jié)構(gòu)性質(zhì)，在許多生物活性化合物中具有突出特征。因此，從簡單易得的雜環(huán)化合物出發(fā)，直接采用氧化交叉脫氫的方式來構(gòu)建α-雜芳環(huán)羰基化合物是具有重要的研究意義和應(yīng)用價值。然而，傳統(tǒng)的氧化脫氫過程需要使用大量的氧化劑，并且伴隨著大量化學(xué)廢棄物的產(chǎn)生（圖1b）。因此，開發(fā)一種有效的不對稱催化體系，來解決反應(yīng)物極性匹配和立體選擇性控制具有重要意義。

電化學(xué)合成方法能夠直接利用電能來實現(xiàn)復(fù)雜多樣的化學(xué)反應(yīng)，從而避免了化學(xué)氧化劑和還原劑的使用，是一種綠色環(huán)保且富有前景的有機(jī)合成方法。然而，開發(fā)一類新型單電子氧化交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)實現(xiàn)雜環(huán)和羰基化合物C-C鍵的不對稱高效構(gòu)建仍存在許多難題。特別是如何可控實現(xiàn)自由基陽離子中間體的生成、吲哚等雜環(huán)化合物C2/C3反應(yīng)位點(diǎn)的區(qū)域選擇性和反應(yīng)的立體選擇性等。

近年來，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)郭昌教授課題組成立以來一直從事電化學(xué)催化不對稱合成研究，設(shè)計并合成了一系列高性能新型手性催化劑，結(jié)合電化學(xué)活化反應(yīng)底物，促進(jìn)關(guān)鍵自由基中間體的生成并實現(xiàn)手性控制，發(fā)展高效、原子經(jīng)濟(jì)性和環(huán)境友好型的綠色有機(jī)合成化學(xué)（J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 14864; Nat. Commun. 2024, 15, 4477; J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 1522; Nat. Synth. 2023, 2, 1184; Nat. Commun. 2023, 14, 6749; Sci. Adv. 2022, 8, eadd7134; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202210632; CCS Chem. 2021, 3, 338; Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 12612; Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 6999）。

近日，該團(tuán)隊在電化學(xué)催化不對稱合成研究領(lǐng)域再次取得進(jìn)展，報道了一種鎳催化陽極氧化策略，通過電化學(xué)單電子氧化生成吲哚、吡咯和呋喃等雜環(huán)自由基陽離子中間體和手性催化劑結(jié)合的α-羰基自由基物種，實現(xiàn)了羰基α-位C-H/C-H不對稱交叉脫氫雜芳基化反應(yīng)（圖1e）。理論計算表明，鎳催化劑結(jié)合的手性羰基化合自由基中間體的原子自旋主要位于羰基的α位（圖1c），吲哚自由基陽離子中間體的C3位比C2位表現(xiàn)出更高的自由基特征，而吡咯和呋喃的自由基特征更主要集中在C2位（圖1d）。

圖1. 反應(yīng)的設(shè)計

作者首先以N-甲基吲哚1a和?；溥蚧衔?/span>2a作為反應(yīng)底物，并以奎寧環(huán)作為堿，二茂鐵作為反應(yīng)媒介，在DCM/TFE = 9/1的混合溶劑中以5.0 mA的恒定電流電解（圖2）。當(dāng)使用手性二胺配體L6時，成功地以11%的收率和較低的ee值得到目標(biāo)產(chǎn)物3a。隨后，對配體進(jìn)行篩選，當(dāng)使用配體L8時，能夠以82%的產(chǎn)率和96% ee的對映選擇性得到最佳的結(jié)果。值得注意的是，空氣、催化劑、堿、反應(yīng)媒介和電流對反應(yīng)的影響較大，使用無機(jī)堿碳酸銫和弱堿2,6-二叔丁基吡啶時，該反應(yīng)的產(chǎn)率減低，但對映選擇性保持不變（圖2，entries 2-11）。

圖2. 條件篩選

在確定了最佳的反應(yīng)條件后，作者對反應(yīng)的底物普適性進(jìn)行了探究（圖3）。實驗結(jié)果表明，吲哚氮原子帶有不同保護(hù)基時，均能以較高的產(chǎn)率和優(yōu)異的立體選擇性得到偶聯(lián)產(chǎn)物（3a-3g）。反應(yīng)可以兼容具有不同電性取代基的吲哚，以中等到優(yōu)秀的產(chǎn)率和高對映選擇性得到相應(yīng)產(chǎn)物（3h-3q）。值得注意的是，分子內(nèi)的脫氫偶聯(lián)反應(yīng)也能順利發(fā)生（3r）。隨后，作者對?；溥虻孜镞M(jìn)行了拓展。具有直鏈、支鏈和環(huán)狀烷烴取代基的?；溥虻孜锒寄茉跍睾偷臈l件下進(jìn)行反應(yīng)，以65-87%的收率和90-98% ee的對映選擇性得到相應(yīng)的偶聯(lián)產(chǎn)物（3s-3w）。同時，天然羧酸和藥物活性分子，包括油酸、奧沙普秦、TUG-424、苯丁酸氮芥和膽酸等衍生的一些結(jié)構(gòu)復(fù)雜的底物，也可以順利參與該反應(yīng)。這些結(jié)果表明了該合成方法學(xué)在復(fù)雜生物活性分子的后期修飾中的潛在用途。

圖3. 吲哚以及?；溥虻孜锿卣?/span>

接下來，作者對于吡咯的底物范圍進(jìn)行了探究。如圖4所示，具有不同氮取代基的吡咯衍生物，能以高產(chǎn)率和優(yōu)異的對映選擇性得到C-2位偶聯(lián)產(chǎn)物（5a-5c）。值得注意的是，多種單取代和雙取代的吡咯化合物也能順利參與反應(yīng)，并得到C-2位偶聯(lián)產(chǎn)物。此外，2,5-二取代的吡咯化合物，能夠以74%的產(chǎn)率和95% ee的對映選擇性得到C-3位反應(yīng)產(chǎn)物。為了擴(kuò)展底物范圍，作者對呋喃進(jìn)行了一系列底物研究。研究表明，不同類型的3-取代呋喃對反應(yīng)的結(jié)果影響較小，均能夠順利得到C-2位的偶聯(lián)產(chǎn)物（7a-7h）。此外，2取代和2,4-二取代的呋喃衍生物也能夠選擇性的在C-5位發(fā)生反應(yīng)，得到相應(yīng)的偶聯(lián)產(chǎn)物（7i-7m）。不同的芳烴對反應(yīng)有著顯著的影響，例如：噻吩、吡啶和異喹啉等無法使反應(yīng)正常發(fā)生。

圖4. 吡咯和呋喃底物探究

隨后，作者對該反應(yīng)的應(yīng)用價值進(jìn)行了探究。首先，作者進(jìn)行了放大量反應(yīng)，能夠以97%的產(chǎn)率和97% ee的對映選擇性得到目標(biāo)產(chǎn)物3e。隨后，經(jīng)過簡單的化學(xué)轉(zhuǎn)化，可以將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酮、酯、醇和羧酸衍生物。為了驗證該反應(yīng)在合成上的應(yīng)用，作者實現(xiàn)了(-)-COX-2 inhibitor、(+)-acremoauxin A以及(+)-pemedolac的高效不對稱全合成，并且對映選擇性均保持不變（圖5）。

圖5. 轉(zhuǎn)化與應(yīng)用

為了闡明反應(yīng)的機(jī)制，作者開展了一系列的反應(yīng)機(jī)理研究（圖6a-c）。作者首先利用循環(huán)伏安實驗來確認(rèn)氧化還原媒介二茂鐵在反應(yīng)中的重要作用。實驗表明，鎳絡(luò)合物結(jié)合的烯醇中間體在堿的作用下，具有相對較低的起始電位（大約+0.51 V），而N-甲基吲哚、N-甲基吡咯和3-苯基呋喃的起始氧化電位分別約為+0.95 V、+0.94 V和+1.30 V，均高于二茂鐵。另一方面，通過添加不同濃度的鎳絡(luò)合物，可以觀察到二茂鐵的氧化峰強(qiáng)度的增加和還原峰的消失，表明Fc⁺和鎳絡(luò)合物結(jié)合的烯醇中間體之間存在電子轉(zhuǎn)移。進(jìn)一步的實驗表明，向二茂鐵中添加化合物1a、4a或6a均不會產(chǎn)生催化電流，作者認(rèn)為Fc⁺直接氧化雜芳族化合物的可能性較低，該類底物均在陽極發(fā)生氧化過程。因此，通過兩種獨(dú)立的氧化活化過程，能夠使鎳結(jié)合的α-羰基自由基和吲哚自由基陽離子中間體之間的生成速率相匹配，從而確保反應(yīng)的有效進(jìn)行。隨后，通過自由基捕獲實驗，證實了反應(yīng)過程中鎳絡(luò)合物結(jié)合的α-羰基自由基中間體和吲哚自由基陽離子中間體的生成。

基于機(jī)理研究的綜合結(jié)果，作者提出了合理的催化機(jī)理（圖6d）。首先，吲哚等雜環(huán)化合物在陽極氧化生成自由基陽離子中間體I。同時，2-?；溥蚝玩嚧呋瘎┫嘟Y(jié)合并在堿性條件下生成烯醇化合物II。中間體II通過SET途徑被陽極生成的二茂鐵陽離子氧化，產(chǎn)生鎳配位自由基中間體III。最后，鎳結(jié)合的α-羰基自由基III與陽極生成的吲哚基陽離子I的發(fā)生立體選擇性交叉偶聯(lián)，β-氫消除后得到偶聯(lián)產(chǎn)物3并完成催化循環(huán)。

圖6. 機(jī)理研究

總結(jié)

在該工作中，郭昌教授課題組發(fā)展了一種不對稱電化學(xué)交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)，溫和高效地實現(xiàn)了手性α-羰基雜環(huán)化合物的對映選擇性合成。該方法具有高區(qū)域選擇性、優(yōu)異的對映選擇性、良好的產(chǎn)率和出色的官能團(tuán)容忍性，為合成多樣性的生物活性分子提供了一個可靠的平臺。這一成果近期發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed.上，文章的第一作者是中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)博士后梁康，通訊作者為中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)郭昌教授。

文獻(xiàn)詳情：

Enantioselective Electrocatalysis for the Cross-Dehydrogenative Heteroarylation of Indoles, Pyrroles, and Furans

Kang Liang, Ning Li, Minghao Liu, Jin Song, Chang Guo

Angew. Chem. Int. Ed. 2024, e202415723.

https://doi.org/10.1002/anie.202415723

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中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)郭昌教授課題組Angew：電催化吲哚、吡咯和呋喃的不對稱交叉脫氫雜芳基化反應(yīng)

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中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)郭昌教授課題組Angew：電催化吲哚、吡咯和呋喃的不對稱交叉脫氫雜芳基化反應(yīng)

來源：中國科學(xué)技術(shù)大學(xué) 2024-10-28

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