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氟化氮雜芳烴骨架廣泛存在于藥物和農(nóng)用化學品中。其中，吡啶是最常見的氮雜芳烴骨架之一，它們的氟化衍生物已經(jīng)出現(xiàn)在幾種批準的藥物和農(nóng)用化學品中（Scheme 1A）。然而，吡啶的直接C?H氟化仍然極具挑戰(zhàn)性，特別是在間位，因為親核試劑主要在缺電子的鄰位和對位進行反應，而與親電試劑的反應在任何位置都很困難。傳統(tǒng)上，預官能團化吡啶可以進行鹵素交換、Balz-Schieman反應或過渡金屬介導的氟化反應，以實現(xiàn)meta-氟化反應（Scheme 1B，top）。然而，此類反應存在反應效率較低，并且在后期官能團化中的適用性也有限。另一方面，吡啶的直接C-H-氟化是合成氟化吡啶的一種理想的方法。XeF₂可以非選擇性的方式促進吡啶的C-H-氟化反應（Scheme 1B，middle）。然而，吡啶的C-H-氟化選擇性策略的可用性仍然有限。2013年，Hartwig課題組首次報道了一種無差異吡啶的ortho-C-H-氟化反應，在溫和條件下利用基于AgF₂的Chichibabin型反應。從那時起，對于吡啶的ortho-和para-C-H-氟化已取得一定的進展，但對于吡啶的meta-C-H-氟化仍然難以解決。2016年，Gryaznova課題組報道了唯一一種吡啶meta-C-H-氟化反應的例子，但底物范圍有限，從而限制了其在后期官能團化中的應用。到目前為止，對于無差異異喹啉的meta-C-H-氟化反應尚未有相關的研究報道。2022年，Studer課題組（Science 2022, 378, 779.）開發(fā)了一種臨時去芳構化策略，實現(xiàn)了吡啶和(異)喹啉的形式meta-C-H-官能團化反應，涉及吡啶并噁嗪中間體的形成（Scheme 1C，left）。近日，德國明斯特大學Armido Studer課題組通過將臨時去芳構化策略與使用Selectfluoride作為氟化試劑相結合的策略，實現(xiàn)了吡啶和異喹啉的高度C3-選擇性親電meta-C-H-氟化反應（Scheme 1C，right)）。歡迎下載化學加APP到手機桌面，合成化學產(chǎn)業(yè)資源聚合服務平臺。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以吡啶并噁嗪衍生物2a作為模型底物，進行了相關反應條件的篩選（Table 1）。當以Selectfluor（1.2 equiv）作為氟化試劑，KF（3.0 equiv）作為添加劑，18-crown-6（6.0 equiv）作為添加劑，在MeCN溶劑中40 ^oC反應3 h后，再通過進一步的酸性水解，可以73%的收率得到meta-氟化產(chǎn)物3a。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在獲得上述最佳反應條件后，作者對吡啶并噁嗪底物范圍進行了擴展（Scheme 2）。首先，當吡啶并噁嗪底物中的吡啶單元無取代或4-位含有不同取代的苯基、芐基、烷基與苯乙烯基時，均可順利反應，獲得相應的para-氟化產(chǎn)物3a-3g，收率為49-81%。其次，當吡啶并噁嗪底物中的吡啶單元的2-位含有不同取代的苯基與噻吩基時，也能夠順利進行反應，獲得相應的ortho-氟化產(chǎn)物3h-3p，收率為47-70%。此外，C3-或C5-取代的吡啶并噁嗪或者C2-/C5-取代的吡啶并噁嗪，也是合適的底物，獲得相應的meta-氟化產(chǎn)物3q-3v，收率為21-66%。通過該策略還可合成雙氟化聯(lián)吡啶產(chǎn)物3w，收率為65%。然而，對于C2-/C3-取代的吡啶并噁嗪，未能有效的進行反應。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

隨后，通過對反應條件的再次優(yōu)化后（如提高反應的溫度以及延長反應的時間），幾種含有鹵素、炔基與芘取代的異喹啉并噁嗪底物，也能夠順利進行反應，獲得相應的meta-氟化產(chǎn)物7a-7f，收率為61-75%（Scheme 3）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者對反應的實用性進行了研究（Scheme 4）。首先，該策略可用于相關配體與藥物分子的后期衍生化，如吡侖帕奈（Perampanel）前體、 N-乙?；Ｗo的維莫德吉（Vismodegib）前體、托品酰胺（Tropicamide）、Boc保護的米力農(nóng)（Milrinone）谷氨酸受體調(diào)節(jié)劑VU6001966、(?)-可替寧（Cotinine）、尼可剎米（Nikethamide）與Boc保護的瑞舒地爾（Ripasudil），獲得相應的meta-氟化產(chǎn)物3x-3z、3aa-3af和7g，收率為41-67%（Scheme 4A）。其次，以1a為底物，通過一鍋脫芳構化-氟化-再芳構化的串聯(lián)克級規(guī)模實驗，可以69%的收率得到3-氟-4-苯基吡啶產(chǎn)物3a（Scheme 4B）。此外，以2x為底物，通過連續(xù)的氟化-溴化-再芳構化后，可以38%的收率得到二鹵代吡啶化合物8（Scheme 4C）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）