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廣州醫(yī)科大學(xué)趙軍鋒課題組“炔酰胺縮合試劑的發(fā)現(xiàn)與進(jìn)展”綜述

來源：廣州醫(yī)科大學(xué)      2024-11-26
導(dǎo)讀：廣州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院趙軍鋒教授應(yīng)邀在美國化學(xué)會(huì)Accounts of Chemical Research上撰寫題為“Ynamide Coupling Reagents: Origin and Advances” 的綜述文章（Acc. Chem. Res. 2024, 57, 6, 855–869.），系統(tǒng)總結(jié)了他課題組過去十年圍繞炔酰胺縮合試劑的發(fā)現(xiàn)及應(yīng)用所取得的一系列別具特色的原創(chuàng)性研究成果。

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Figure 1. 炔酰胺縮合試劑 

（圖片來源：Accounts of Chemical Research）

21世紀(jì)以來，隨著多肽藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)技術(shù)與制劑技術(shù)的快速發(fā)展，多肽藥物迎來了蓬勃發(fā)展階段。當(dāng)前全球多肽藥物市場規(guī)模已達(dá)千億美，有80多個(gè)多肽類藥物上市，同時(shí)還有400-600個(gè)多肽藥物處于臨床前和臨床開發(fā)階段，其中不乏百億美元級別的“重磅炸彈”品種司美格魯肽。由于大部分多肽藥物含有非天然氨基酸和化學(xué)修飾，難以通過生物合成，主要是由化學(xué)合成來生產(chǎn)。然而，多肽化學(xué)合成所使用的試劑和技術(shù)主要是上世紀(jì)八十年代前開發(fā)的，其步驟冗長，操作繁瑣，原子經(jīng)濟(jì)性極低，不符合綠色化學(xué)和可持續(xù)發(fā)展的理念。隨著多肽原料藥需求的激增，這一難題愈發(fā)凸顯出來，迫切需要開發(fā)原子利用率高、環(huán)境相容性好的綠色多肽合成方法。
多肽是若干氨基酸通過肽鍵（酰胺鍵）連接而成的生物高分子，多肽合成就是α-氨基酸之間反復(fù)形成酰胺鍵的過程。直接使用無保護(hù)氨基酸為原料來合成多肽是解決多肽合成步驟經(jīng)濟(jì)性和原子經(jīng)濟(jì)性低的理想策略，但為了避免聚合，肽鏈必須沿N端向C端逆向延伸，現(xiàn)有縮合試劑都會(huì)造成嚴(yán)重的消旋而導(dǎo)致該策略一直未能成功。為了解決這一關(guān)鍵科學(xué)問題，趙軍鋒教授課題組發(fā)展了“不消旋”的炔酰胺類縮合試劑（J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 13135.）。本文全面回顧了炔酰胺縮合試劑的發(fā)現(xiàn)歷程，系統(tǒng)闡述了以穩(wěn)定烯基活化酯為中間體的縮合試劑設(shè)計(jì)概念。炔酰胺縮合試劑在解決α-手性羧酸縮合過程中的消旋問題時(shí)展現(xiàn)了巨大的優(yōu)勢，為發(fā)展無消旋化逆向多肽合成提供了強(qiáng)有力工具。過去十年的深入研究表明其不僅可用于肽鍵的形成，還可用于多肽片段連接和直鏈肽首尾環(huán)化（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, e202212247.）；利用其抑制消旋的優(yōu)勢，已發(fā)展出在多肽主鏈骨架上高效引入硫代酰胺鍵修飾的方法（Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 1382 –1386.）。除此之外，此類縮合試劑還可用于酯和大環(huán)內(nèi)酯化反應(yīng)（ACS Catal. 2020, 10, 5230-5235.），該方法被日本化學(xué)家Yoshida（Chem. Commun., 2023, 59, 9880–9883.）和Kita（Angew. Chem. Int. Ed., 2024, 63, 10.1002/anie.202402335.）作為關(guān)鍵步驟用于合成極具挑戰(zhàn)性的大環(huán)內(nèi)酯類天然產(chǎn)物。其中Kita將炔酰胺介導(dǎo)的大環(huán)內(nèi)酯化方法稱為“Zhao Macrolactonization”。前述研究表明炔酰胺類縮合試劑能夠很好地解決多肽羧酸活化與縮合過程中的消旋問題，據(jù)此，他們通過瞬態(tài)保護(hù)策略，實(shí)現(xiàn)了間接以無保護(hù)氨基酸為原料的逆向多肽合成（J. Am. Chem. Soc., 2024, 146, 4270-4280.）。該策略不但能夠用于簡單的二肽、三肽和四肽的合成，還可用于八肽和九肽藥物的合成。其不僅適合液相多肽合成，同時(shí)還適用于固相多肽合成，開啟了多肽合成的無保護(hù)氨基酸時(shí)代。
炔酰胺類縮合試劑經(jīng)過十年的探索，已經(jīng)發(fā)展成為了一類廣譜高效的“不消旋”縮合試劑。本文歸納總結(jié)了炔酰胺類縮合試劑的發(fā)現(xiàn)過程和應(yīng)用研究進(jìn)展，展示了炔酰胺類縮合試劑的巨大應(yīng)用潛力。最后，作者對基于炔酰胺類縮合試劑創(chuàng)建的全新多肽合成體系發(fā)展前景進(jìn)行了展望，認(rèn)為其將推動(dòng)多肽合成進(jìn)入無保護(hù)氨基酸時(shí)代，有望為多肽藥物的綠色制備提供變革性解決方案，顯著降低多肽合成成本，提升多肽藥物的可及性。該系列工作有望激發(fā)更多理論和技術(shù)創(chuàng)新，推動(dòng)多肽合成綠色化的發(fā)展。蘇州昊帆生物股份有限公司已經(jīng)初步實(shí)現(xiàn)了炔酰胺類縮合試劑的規(guī)?；苽?，為無保護(hù)氨基酸合成多肽策略的產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。
上述綜述發(fā)表在美國化學(xué)會(huì)Accounts of Chemical Research (Acc. Chem. Res. 2024, 57, 6, 855–869.)，廣州醫(yī)科大學(xué)胡隆副教授為第一作者，趙軍鋒教授為論文通訊作者。相關(guān)工作得到國家自然科學(xué)基金，廣州市科技局基金和廣州醫(yī)科大學(xué)高層人才引進(jìn)啟動(dòng)資金資助。


文獻(xiàn)詳情：

Ynamide Coupling Reagents: Origin and Advances
Long Hu and Junfeng Zhao
Acc. Chem. Res. 2024
https://doi.org/10.1021/acs.accounts.3c00743

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廣州醫(yī)科大學(xué)趙軍鋒課題組誠聘博士后

趙軍鋒教授課題聚焦于化學(xué)與生命科學(xué)的前沿交叉領(lǐng)域科學(xué)，擬通過有機(jī)化學(xué)新反應(yīng)和新試劑來解決多肽與蛋白質(zhì)化學(xué)合成與精準(zhǔn)修飾領(lǐng)域中的關(guān)鍵科學(xué)問題?，F(xiàn)根據(jù)課題組的研究需要，誠聘博士后3名：

一．博士后

崗位要求: 

1. 近三年或即將獲得藥物化學(xué)、生物化學(xué)、有機(jī)化學(xué)、化學(xué)生物學(xué)等相關(guān)專業(yè)博士學(xué)位，具有藥物化學(xué)、天然產(chǎn)物全合成、多肽和蛋白質(zhì)化學(xué)生物學(xué)相關(guān)背景的優(yōu)先考慮。

2. 發(fā)表過英文文章，具有較強(qiáng)的英文讀寫能力。

3. 具有較強(qiáng)的上進(jìn)心、良好的溝通協(xié)調(diào)能力和團(tuán)隊(duì)合作精神，品行端正。

工作待遇：

1. 年薪37萬起，課題組根據(jù)課題進(jìn)展給予一定的獎(jiǎng)勵(lì)，最高年薪可達(dá)50萬，除年薪外與正常職工一樣享受學(xué)校的科研獎(jiǎng)勵(lì)政策。

2. 入站后可申請20萬廣州市科研啟動(dòng)經(jīng)費(fèi)，出站后可獲30萬廣州市安家費(fèi)（需與市屬單位簽訂3年以上工作合同）

3. 廣東省政策：享受免費(fèi)廣州車牌、廣州人才綠卡及子女入學(xué)等支持，詳見《關(guān)于加快新時(shí)代博士和博士后人才創(chuàng)新發(fā)展的若干意見》。


二．聯(lián)系方式

有意應(yīng)聘者請將個(gè)人簡歷、科研工作總結(jié)及代表性論文發(fā)送至zhaojf@gzhmu.edu.cn （郵件標(biāo)題注明：應(yīng)聘科研開發(fā)崗位+本人姓名）


導(dǎo)師簡介

趙軍鋒，廣州醫(yī)科大學(xué)南山學(xué)者教授、博士生導(dǎo)師。英國皇家化學(xué)會(huì)會(huì)士，德國洪堡學(xué)者。先后于新加坡南洋理工大學(xué)、德國波恩大學(xué)和明斯特大學(xué)從事化學(xué)生物學(xué)方向的博士后研究。曾任香港大學(xué)研究助理教授、江西師范大學(xué)教授、博導(dǎo)。以第一作者或通訊聯(lián)系人在J. Am. Chem. Soc.，Angew. Chem. Int. Ed.，ACS Catal.，Chem. Sci.等國際知名雜志上發(fā)表論文60多篇，出版英文專著一部。主持包括國家自然科學(xué)基金重大研究計(jì)劃和面上項(xiàng)目等國家及省部級項(xiàng)目十余項(xiàng)。入選Reaxys PhD Prize Finalist、人社部高層次留學(xué)人才回國資助計(jì)劃、江西省百千萬人才工程。榮獲亞洲核心講座獎(jiǎng)、國家優(yōu)秀自費(fèi)留學(xué)生獎(jiǎng)學(xué)金、“Thieme Chemistry Journals Award”、萊佛士綠色制藥創(chuàng)新獎(jiǎng)、青年多肽科學(xué)家獎(jiǎng)、日本化學(xué)會(huì)“The Distinguished Lectureship Award”、中國多肽產(chǎn)業(yè)聯(lián)盟創(chuàng)新獎(jiǎng)和中國僑界貢獻(xiàn)獎(jiǎng)等國內(nèi)外學(xué)術(shù)獎(jiǎng)勵(lì)和榮譽(yù)。作為第一指導(dǎo)教師帶領(lǐng)的大學(xué)生團(tuán)隊(duì)榮獲2018年大學(xué)生“挑戰(zhàn)杯”國賽金獎(jiǎng)和中國互聯(lián)網(wǎng)+國賽銀獎(jiǎng)。

趙軍鋒教授聚焦于化學(xué)與生命科學(xué)前沿交叉領(lǐng)域的研究，通過發(fā)展有機(jī)化學(xué)新反應(yīng)和新試劑來解決多肽與蛋白質(zhì)化學(xué)合成與精準(zhǔn)修飾領(lǐng)域中的關(guān)鍵科學(xué)問題，取得了原創(chuàng)性、系統(tǒng)性的研究成果。提出了以烯基活化酯為穩(wěn)定中間體的縮合試劑設(shè)計(jì)概念，發(fā)現(xiàn)了炔酰胺與聯(lián)烯酮兩類原創(chuàng)型多肽縮合試劑，為解決多肽合成過程中α-氨基酸手性中心消旋問題提供了有力的工具。利用原創(chuàng)的炔酰胺縮合試劑，實(shí)現(xiàn)了無保護(hù)氨基酸合成多肽，大幅度降低多肽藥物的生產(chǎn)成本，開啟多肽合成的無保護(hù)氨基酸時(shí)代。相關(guān)成果不但具有重要的學(xué)術(shù)價(jià)值，而且在多肽規(guī)?；a(chǎn)中擁有廣闊的應(yīng)用前景，有望為多肽藥物規(guī)?；G色制備提供變革性解決方案。

課題組具體詳情參見：

https://www.x-mol.com/groups/Zhao_Junfeng
代表作
1. Tao Liu, Zejun Peng, Manting Lai, Long Hu, Junfeng Zhao*, Inverse Peptide Synthesis Using Transient Protected Amino Acids, J. Am. Chem. Soc., 2024, 146, 4270-4280.
2. Silin Xu?, Dandan Jiang?, Zejun Peng?, Long Hu*, Tao Liu, Lili Zhao*, Junfeng Zhao*, Ynamide-Mediated Peptide Bond Formation: Mechanistic Study and Synthetic Applications, Angew. Chem. Int. Ed. 2022, e202212247. 
3. Zhengning Wang, Xuewei Wang, Penghui Wang, Junfeng Zhao*, Allenone-Mediated Amide Bond Formation and its Application in Peptide Synthesis, J. Am. Chem. Soc., 2021, 143, 10374-10381.
4. Jinhua Yang, Changliu Wang, Silin Xu, Junfeng Zhao*, Ynamide-Mediated Thiopeptide Synthesis, Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 1382 –1386.
5. Long Hu, Silin Xu, Zhenguang Zhao, Yang Yang, Zhiyuan Peng, Ming Yang, Changliu Wang, Junfeng Zhao*, Ynamides as Racemization-Free Coupling Reagents for Amide and Peptide Synthesis, J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 13135–13138. 




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