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圖1 可見光驅(qū)動1,3-硼遷移：高效合成α-叔胺新方法

α-叔胺作為藥物分子和生物活性分子的重要組成部分，其合成一直備受關(guān)注。N-叔烷基化反應(yīng)是構(gòu)建α-叔胺結(jié)構(gòu)的經(jīng)典方法，但傳統(tǒng)方法因底物空間位阻大，面臨反應(yīng)能壘高、副反應(yīng)多等挑戰(zhàn)。因此，開發(fā)高效、簡便的N-叔烷基化新方法具有重要意義。有機(jī)硼酸因其易得、環(huán)境友好等特點(diǎn)，在有機(jī)合成中得到了廣泛應(yīng)用。相比于傳統(tǒng)的過渡金屬催化硼酸偶聯(lián)反應(yīng)，硼遷移反應(yīng)無需過渡金屬，具有操作簡便的優(yōu)勢。經(jīng)典的Petasis反應(yīng)通過1,4-硼遷移至高活性的醛亞胺陽離子，實(shí)現(xiàn)了三組分N-仲烷基化反應(yīng)。然而，由于酮亞胺的反應(yīng)活性低，傳統(tǒng)的Petasis反應(yīng)無法實(shí)現(xiàn)酮亞胺的硼遷移（圖2a）。本研究首次實(shí)現(xiàn)了可見光驅(qū)動的1,3-硼遷移至酮亞胺的三組分N-叔烷基化反應(yīng)，底物范圍適用于烷基、芳基和烯基硼酸。研究發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)原位生成的苯酚酮亞胺螯合的四配位硼復(fù)合物在可見光照射下躍遷至激發(fā)態(tài)，促進(jìn)了區(qū)域選擇性的1,3-硼遷移，高效合成了一系列結(jié)構(gòu)新穎的鄰羥基α-叔芐胺類化合物（圖2b）。

圖2 光化學(xué)1,3-硼遷移實(shí)現(xiàn)三組分N-叔烷基化反應(yīng)

陳以昀課題組在有機(jī)硼的光化學(xué)反應(yīng)研究領(lǐng)域深耕多年，取得了卓著的成就。自2014年起，該課題組率先發(fā)展了基于環(huán)狀三價碘試劑BI-OH的可見光催化體系，實(shí)現(xiàn)了烷基硼酸的氧化及一系列生物相容的交叉偶聯(lián)反應(yīng)（J. Am. Chem. Soc.2014, 136, 2280; Angew. Chem., Int. Ed.2015, 54, 1881; Chin. J. Chem.2018, 36, 1209）。隨后，他們巧妙設(shè)計了烷基硼酸與酮酸的分子復(fù)合物，在可見光激發(fā)下實(shí)現(xiàn)了直接的酮酸加成反應(yīng)，并解決了自由基羰基加成反應(yīng)的可逆性難題（J. Am. Chem. Soc.2019, 141, 16237）。在此基礎(chǔ)上，該課題組將研究重點(diǎn)轉(zhuǎn)向了四配位硼的光化學(xué)性質(zhì)，特別是激發(fā)態(tài)硼遷移反應(yīng)。通過系統(tǒng)研究各種酮類和有機(jī)硼酸形成的四配位硼絡(luò)合物，他們首次成功實(shí)現(xiàn)了1,3-二酮與有機(jī)硼酸形成的四配位硼絡(luò)合物在可見光激發(fā)下的選擇性1,3-硼遷移，高效構(gòu)建了一系列具有重要應(yīng)用價值的β-羰基叔醇化合物（Angew. Chem. Int. Ed.2024, e202316481），文章被評為當(dāng)月閱讀量最多文章。

圖3 三組分N-叔烷基化反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)及其合成應(yīng)用

在課題組前期光化學(xué)硼遷移至酮反應(yīng)的基礎(chǔ)上，本研究創(chuàng)新性地設(shè)計了脂肪胺、鄰苯酚酮和有機(jī)硼酸的三組分偶聯(lián)反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，鄰苯酚酮亞胺與三乙基硼原位形成的苯酚酮亞胺螯合四配位硼復(fù)合物，在藍(lán)光激發(fā)下發(fā)生選擇性1,3-硼遷移，得到α-叔胺產(chǎn)物3（圖3a）。值得一提的是，該反應(yīng)具有廣泛的底物普適性，能夠兼容多種結(jié)構(gòu)的烷基伯胺、鄰苯酚酮以及烷基、芳基和烯基硼酸，模塊化地合成結(jié)構(gòu)多樣的鄰羥基芐胺類化合物，并表現(xiàn)出優(yōu)異的化學(xué)選擇性和官能團(tuán)耐受性（圖3b）。此外，該方法成功應(yīng)用于復(fù)雜生物活性分子和藥物分子類似物的后期修飾，展示了其在藥物發(fā)現(xiàn)和合成中的巨大潛力，被評審專家評價具有Click反應(yīng)的特點(diǎn)（圖3c）。自由基鐘和自由基淬滅實(shí)驗(yàn)有力地排除了自由基加成機(jī)理。M06-2X/6-31G*密度泛函理論（DFT）計算表明，可見光激發(fā)苯酚酮亞胺螯合的四配位硼復(fù)合物至激發(fā)態(tài)后，有效克服了基態(tài)1,3-硼遷移至酮亞胺的高能壘（51.3 kcal/mol，圖3d），從而促進(jìn)了分子內(nèi)重排。該研究首次揭示了激發(fā)態(tài)四配位硼復(fù)合物遷移至酮亞胺的光化學(xué)轉(zhuǎn)化，為傳統(tǒng)熱化學(xué)四配位硼遷移無法實(shí)現(xiàn)的化學(xué)轉(zhuǎn)化提供了全新的解決思路。這一發(fā)現(xiàn)有望在藥物化學(xué)、材料化學(xué)和化學(xué)生物學(xué)等領(lǐng)域開辟新的研究方向。

該研究成果發(fā)表于《自然通訊》（Nature Communications），上海有機(jī)所博士研究生鄒鵬、鄭州大學(xué)博士研究生付東民和上海有機(jī)所碩士研究生王昊陽為共同第一作者，上海有機(jī)所陳以昀研究員和鄭州大學(xué)藍(lán)宇教授為共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學(xué)基金委重點(diǎn)項(xiàng)目、中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)、和生命過程小分子調(diào)控全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的大力支持。

Photochemical 1,3-Boronate Rearrangement Enables Three-Component N-alkylation for α-tertiary Hydroxybenzylamine Synthesis

Peng Zou1, Dongmin Fu1, Haoyang Wang1, Ruoyu Sun, Yu Lan*, and Yiyun Chen*

Nat. Commun.2024, 15, 10234

原文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41467-024-54165-6

陳以昀課題組主頁：