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為了解決這一難題，近日，蘇州大學(xué)龍亞秋教授/黃斌副教授團(tuán)隊(duì)通過(guò)使用手性(R)-Roche酯衍生的乙烯基溴化物7，經(jīng)過(guò)12步和13步最長(zhǎng)線性步驟，成功實(shí)現(xiàn)了光學(xué)純的(+)-dihydropleurotinic acid (2)和(?)-pleurotin (1)的簡(jiǎn)潔不對(duì)稱(chēng)全合成。文章發(fā)表在JACS Au上，文章鏈接DOI：10.1021/jacsau.4c00942

亮點(diǎn)步驟包括：通過(guò)串聯(lián)Michael加成/烷基化反應(yīng)生成與天然產(chǎn)物匹配的三個(gè)連續(xù)的手性中心，PtO?催化的立體選擇性烯烴還原獲得C-3位正確的手性中心，三氟甲磺酸酯與鋅試劑的鈀催化Negishi偶聯(lián)反應(yīng)引入氧化敏感的對(duì)苯醌基團(tuán)，以及烯基氫硼化/銅催化羧化反應(yīng)引入分子中關(guān)鍵的羧基。 

此外，這種高效且可規(guī)模化的五環(huán)骨架制備方法為pleurotin的后期官能團(tuán)化衍生提供了可能，從而獲得了12個(gè)在對(duì)硫氧還蛋白還原酶（TrxR）過(guò)表達(dá)乳腺癌細(xì)胞株中的活性明顯優(yōu)于母體天然產(chǎn)物pleurotin (1)的pleurotin類(lèi)似物。其中，優(yōu)化后的化合物23c和23e的活性與陽(yáng)性對(duì)照藥物金諾芬相當(dāng)，且其選擇性明顯優(yōu)于金諾芬，顯示出成為新一代硫氧還蛋白還原酶抑制劑用于抗腫瘤藥物開(kāi)發(fā)的潛力。

這一成果近期發(fā)表在JACS Au上，蘇州大學(xué)副教授黃斌為該論文的第一作者，黃斌副教授和龍亞秋教授為共同通訊作者。為本文做出貢獻(xiàn)的其他作者還有博士生龐京、碩士生曹楠和戴亞爽，該研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金和江蘇省自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目、蘇州醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)前沿創(chuàng)新交叉科研專(zhuān)項(xiàng)醫(yī)學(xué)交叉種子基金等項(xiàng)目的資助。 

Scheme 1. Structures and retrosynthetic analysis of the antitumor antibiotic (-)-pleurotin and (+)-dihydropleurotinic acid

圖片來(lái)源：JACS Au

Scheme 2. Synthesis of keto ester 11

圖片來(lái)源：JACS Au

Scheme 3. Synthesis of lactone 15, the endgame of the synthesis to (+)-dihydropleurotinic acid (2) and (-)-pleurotin (1)

圖片來(lái)源：JACS Au

Scheme 4. Late-stage diversification of the pleurotin with respect to the C-8 substitution on the pentacyclic core scaffold

圖片來(lái)源：JACS Au

Table 1. The antiproliferative activities of 19, 20, 21a-21c, 22, 23a-23f, 2, 1 against MCF-7, MDA-MB-231 and HeLa cell lines (IC₅₀ values, Mean?±?SD [μM], 72 h).

Table 2. The antiproliferative activities of 23c, 23e and 1 against MCF-7, MDA-MB-231, 293T cell lines (IC₅₀ values, Mean?±?SD [μM], 72 h) and the selectivity index.

通訊作者簡(jiǎn)介

龍亞秋教授，蘇州大學(xué)特聘教授、博士生導(dǎo)師，蘇州大學(xué)蘇州醫(yī)學(xué)院副院長(zhǎng)，致力于抗腫瘤和抗病毒靶向性小分子和多肽藥物的發(fā)現(xiàn)和結(jié)構(gòu)優(yōu)化研究，豐富并發(fā)展了靶向非酶結(jié)合位點(diǎn)以及靶蛋白時(shí)空可控化學(xué)標(biāo)記與調(diào)控的精準(zhǔn)診療藥物發(fā)現(xiàn)的新策略新體系。國(guó)家杰出青年基金獲得者，享受?chē)?guó)務(wù)院政府特殊津貼。先后主持了中國(guó)科學(xué)院重要方向性項(xiàng)目、新藥創(chuàng)制科技重大專(zhuān)項(xiàng)課題、NSFC杰出青年基金項(xiàng)目、NSFC-NIH生物醫(yī)學(xué)合作研究項(xiàng)目、中國(guó)科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專(zhuān)項(xiàng)課題等。現(xiàn)任中國(guó)藥學(xué)會(huì)第二十五屆理事會(huì)青年工作委員會(huì)委員、中國(guó)藥學(xué)會(huì)第十屆藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員、中國(guó)生化制藥工業(yè)協(xié)會(huì)專(zhuān)家委員、江蘇省藥學(xué)會(huì)藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)副主委、江蘇省精準(zhǔn)診療藥物創(chuàng)制工程研究中心主任，以及國(guó)際學(xué)術(shù)刊物 ChemMedChem/ Wiley-VCH 編委。

黃斌副教授，蘇州大學(xué)特聘副教授、碩士生導(dǎo)師。江蘇省“雙創(chuàng)博士”，蘇州市科協(xié)青年科技人才托舉工程入選者。致力于復(fù)雜活性天然產(chǎn)物全合成和基于天然產(chǎn)物骨架的藥物化學(xué)和化學(xué)生物學(xué)研究，在國(guó)際Top期刊Angew. Chem., Int. Ed.; JACS Au; J. Med. Chem.; Chem. Eur. J等發(fā)表論文10余篇, 申請(qǐng)并授權(quán)中國(guó)專(zhuān)利1項(xiàng)。主持國(guó)家自然科學(xué)基金和江蘇省自然科學(xué)基金科研項(xiàng)目各1項(xiàng)。蘇州醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)前沿創(chuàng)新交叉科研專(zhuān)項(xiàng)1項(xiàng)。蘇州大學(xué)醫(yī)學(xué)部學(xué)生課外科研項(xiàng)目5項(xiàng)。