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過渡金屬催化的烯烴雙碳化反應可以通過一步反應同時構筑兩個碳碳鍵，已成為快速構建復雜分子的主要途徑之一。早期的研究主要集中于高活性的極性烯烴和環(huán)狀烯烴，而長鏈的脂肪族烯烴的雙碳化反應需要在底物上引入強配位導向基，通過形成穩(wěn)定的環(huán)金屬物種方能促進反應的進行。然而，導向基團的安裝和脫除極大地降低了合成效率。醇、胺、酮、羧酸、酰胺等官能團廣泛存在于天然產(chǎn)物和藥物分子中 (圖1a)，用這些原生官能團作為導向基實現(xiàn)非活性烯烴的雙碳化反應卻很少報道。主要存在得挑戰(zhàn)有 (圖1b)：(1) 碳-金屬物種的活性較低，穩(wěn)定性較差；(2) 由于導向基配位較弱，烷基金屬中間體不穩(wěn)定，容易發(fā)生β-氫消除，產(chǎn)生許多副產(chǎn)物；(3) 反應的區(qū)域選擇性很難調(diào)控。

中國科學院上海有機化學研究所王鵬課題組成立以來一直致力于烯烴轉(zhuǎn)化和有機硅化學方向的研究，利用配體”咬合角”調(diào)控實現(xiàn)了過渡金屬催化烯烴不對稱硅氫化反應 (Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 8937; 2022, 61, e202113052; 2022, 61, e202205382; 2023, 62, e202216878; 2024, 63, e202404732; 2024, 63, e202404732; Chem 2023, 9, 3461.)；同時開發(fā)“ate”型配體調(diào)控金屬中心電性，通過發(fā)展一系列β-二酮配體成功實現(xiàn)了內(nèi)烯烴與非活性烯烴的碳官能團化反應 (Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 20399; Nat. Commun. 2022, 13, 5059; Nat. Commun. 2022, 13, 6878; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202304573; Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202313336; Org. Lett. 2024, 26, 3691; Org. Lett. 2024, 26, 8171.)。近日，他們和山東大學徐立平課題組合作利用大位阻β-二酮配體，用芳基、烯基硼酸和烷基鹵作為偶聯(lián)試劑，成功實現(xiàn)了鎳催化非活化烯烴的雙碳化反應 (圖1c)。

圖1 過渡金屬催化的非活性烯烴雙碳化反應

首先，作者選用烯烴1作為底物，2a和3作為偶聯(lián)試劑，Ni(OTf)₂作為催化劑，CsHCO₃作為堿對配體效應進行研究 (圖2)。實驗結果表明，在鎳催化反應中的優(yōu)勢配體如聯(lián)吡啶 (L1)、1,10-菲咯啉 (L2)、雙亞胺 (L3)、吡啶噁唑啉 (L4)、雙噁唑啉 ( L5)、雙胺(L6)、卡賓 (L7) 以及膦配體 (L8, L9) 中都沒有觀察到目標產(chǎn)物，主要得到少量的異構和Heck產(chǎn)物。而β-二酮配體對反應有明顯促進作用，并且隨著β-二酮配體位阻增加，產(chǎn)率逐漸提升，其中環(huán)己基 (L12)、異丙基 (L13) 和叔丁基 (L14) 取代的β-二酮配體都能以98%的產(chǎn)率得到目標產(chǎn)物。當用1-金剛烷 (L15) 取代的β-二酮配體時，只能觀察到31%的芳烷基化產(chǎn)物。此外，二苯甲酰作為配體 (L16) 也能以72%產(chǎn)率得到目標產(chǎn)物；用六氟乙酰丙酮 (L17) 作為配體時反應被完全抑制，推測可能是配體太缺電子，不利于芳基鎳中間體的穩(wěn)定?？刂茖嶒烇@示 (圖2c)，反應中鎳催化劑、β-二酮配體和堿都是不可或缺的，用溴代正丁烷作為烷基化試劑也能以相當?shù)漠a(chǎn)率得到產(chǎn)物，而氯代正丁烷產(chǎn)率較低。

圖2 鎳催化的非活性烯烴雙碳化反應

在最優(yōu)條件下，作者對反應的底物范圍進行研究 (圖3a)。實驗結果表明，含有各種官能團的芳基硼酸在反應中都能很好的兼容，富電子或缺電子的芳基硼酸都能順利得到相應的芳烷基化產(chǎn)物。多取代的芳基硼酸能以中等至優(yōu)異的產(chǎn)率得到芳烷基化產(chǎn)物。反應對于雜芳基硼酸也有一定兼容性，如喹啉、苯并呋喃、二苯并噻吩取代的雜環(huán)硼酸能以中等到良好的產(chǎn)率得到芳烷基化的產(chǎn)物。

圖3 硼酸和烷基鹵代物底物范圍

此外，烯基硼酸在反應中也能順利得到烯烷基化產(chǎn)物，而烷基硼酸在該條件下沒有觀察到雙烷基化產(chǎn)物。之后對于烷基鹵代物范圍也進行了研究 (圖3b)，研究發(fā)現(xiàn)反應對于一級、二級烷基碘或烷基溴都能很好的兼容。含有氰基、酯基、羥基、磷酸酯以及BPin取代的烷基碘都能以中等至優(yōu)異的產(chǎn)率得到芳烷基化產(chǎn)物。此外，生物活性分子香茅醇 (8u)、環(huán)丙貝特 (8v)、吲哚美辛 (8w)、布洛芬 (8x) 衍生的烷基碘代物也能以中等到優(yōu)異的產(chǎn)率得到芳烷基化產(chǎn)物。

圖4 烯烴底物范圍

之后，對酰胺類底物范圍進行研究 (圖4a)。含有一級、二級、三級酰胺衍生的烯烴在反應中都能很好的兼容。含有苯基，甲氧基，硅氧基，胺基，吲哚基等衍生的酰胺底物都能以中等至優(yōu)異的產(chǎn)率得到芳烷基化產(chǎn)物。Weinreb 酰胺衍生的烯烴也能以中等的產(chǎn)率得到芳烷基化產(chǎn)物。內(nèi)烯烴在反應中也能高區(qū)域選擇性地得到相應的芳烷基化產(chǎn)物。此外，各種生物活性分子衍生的烯丙基酰胺也能以優(yōu)異的產(chǎn)率得到芳烷基化產(chǎn)物。胺類底物在反應中也能很好的兼容 (圖4b)，各種取代的二級胺和三級胺都能以中等至優(yōu)異的產(chǎn)率得到芳烷基化產(chǎn)物。

在完成底物范圍研究之后，作者對反應產(chǎn)物也進行了一系列轉(zhuǎn)化，用Weinreb酰胺衍生的產(chǎn)物11n進行了各種官能團轉(zhuǎn)化 (圖5a)。11n與苯基溴化鎂反應能以89%的產(chǎn)率得到芳基酮12；在正丁基鋰存在下，11n可以與三異丙基硅基乙炔反應，以79%產(chǎn)率得到炔基酮3-13；在叔戊醇鉀和TMSCHF₂存在下，11n可以轉(zhuǎn)化成含有二氟甲基的酮14。11n也可以被四氫鋁鋰還原成醛15。為了進一步凸顯該方法在合成上應用潛力，作者也將該反應應用于生物活性分子的合成。例如，化合物18通常被用作CBP/EP300的抑制劑，9a可以經(jīng)過水解反應、傅克?；磻玫街虚g體17，隨后與羥胺縮合，再經(jīng)歷貝克曼重排得到目標分子18 (圖5b)。化合物22可以作為α_vβ₃抑制劑，作者從底物1出發(fā)，可以克級規(guī)模的得到芳烷基化產(chǎn)物20，隨后再與21發(fā)生Mitsunobu反應，最后水解得到目標分子22 (圖5c)，而文獻報道需要六步合成22，通過該方法只需要三步就可以得到目標產(chǎn)物，極大地提高了合成的效率。此外，用2-溴乙醇作為烷基化試劑，在最優(yōu)條件下以42%的產(chǎn)率得到芳烷基化產(chǎn)物3-24，隨后在溴化氫作用下發(fā)生內(nèi)酯化反應得到內(nèi)酯3-25 (圖5d)，通過這個內(nèi)酯中間體可以合成抗精神病化合物26。

圖5 合成應用

為了理解反應機理，作者進行了詳細的機理研究 (圖6)。首先，進行了對照實驗 (圖6a)，在沒有碘丁烷存在條件下，觀察到85%的氫芳基化產(chǎn)物7生成，說明烷基碘沒有參與芳基鎳對烯烴的遷移插入過程。用烷基三氟甲烷磺酸酯29代替烷基碘作為烷基化試劑，在最優(yōu)條件下進行反應，發(fā)現(xiàn)沒有芳烷基化產(chǎn)物生成，說明該反應沒有經(jīng)歷烷基鎳與烷基碘的S_N2取代過程。隨后，作者進行了自由基捕獲實驗 (圖6b)。在最優(yōu)條件下，向反應中分別加入BHT和TEMPO嘗試捕獲烷基自由基，反應結束后仍然能觀察到產(chǎn)物生成，并且沒有觀察到TEMPO捕獲的產(chǎn)物，初步推測反應可能沒有經(jīng)歷烷基鎳(II) 均裂產(chǎn)生自由的過程。隨后作者用烯烴30和32代替烷基碘嘗試捕獲烷基鎳(II) 均裂產(chǎn)生的烷基自由基，然而反應結束后沒有觀察到芳基/烯基化產(chǎn)物31和33，主要得到氫芳基化產(chǎn)物7，這些實驗進一步說明該反應中沒有涉及烷基鎳(II) 均裂過程。作者也進行了自由基鐘實驗 (圖6c)。用乙烯基環(huán)丙基酰胺36作為底物，50當量的碘丁烷作為烷基化試劑，在最優(yōu)條件下可以得到72%的開環(huán)產(chǎn)物37和5%的芳烷基化產(chǎn)物38，結合自由基捕獲實驗說明該反應可能沒有經(jīng)歷烷基鎳(II) 均裂過程，開環(huán)產(chǎn)物37可能是烷基鎳(II)發(fā)生β-碳消除產(chǎn)生的。隨后作者用環(huán)丙基亞甲基碘39作為烷基化試劑，

圖6 機理研究

反應結束后能以55%的產(chǎn)率得到開環(huán)產(chǎn)物40和芳烷基化產(chǎn)物41的混合物，比例為61:39，說明烷基化過程可能涉及烷基自由基中間體。接著，作者用6-溴-1-己烯作為烷基化試劑，在最優(yōu)條件下以43%的產(chǎn)率得到芳烷基化產(chǎn)物43和自由基環(huán)化后的芳烷基化產(chǎn)物44，比例為75:25，進一步說明烷基鎳(II) 與烷基碘的反應中存在自由基中間體。通過這些實驗，作者推測最終的烷基化過程可能經(jīng)歷單電子轉(zhuǎn)移途徑得到目標產(chǎn)物。此外，作者用NHP酯作為烷基化試劑嘗試反應，結果沒有觀察到芳烷基化產(chǎn)物，進一步排除該反應經(jīng)歷Ni(I)/Ni(II)/Ni(III) 催化途徑。隨后作者對反應的動力學進行研究 (圖6d)，研究發(fā)現(xiàn)該烯烴濃度增加反應速率降低，而烷基碘濃度對反應沒有明顯影響，反應對于硼酸和鎳催化劑呈現(xiàn)一級動力學特征，說明反應中鎳催化劑與硼酸的轉(zhuǎn)金屬可能是反應的決速步。基于實驗，作者提出了反應可能的催化循環(huán) (圖6e)。首先，鎳催化劑與烯烴配位，隨后與硼酸發(fā)生轉(zhuǎn)金屬作用得到芳基鎳中間體II，接著發(fā)生烯烴的1,2-遷移插入，得到烷基鎳(II) 物種III，該中間體可能與烷基碘發(fā)生單電子氧化得到烷基鎳Ni(III) 中間體IV和烷基自由基，隨后發(fā)生外殼層自由基取代反應 (S_H2)得到芳烷基化產(chǎn)物，重新產(chǎn)生Ni(II) 催化劑。此外，烷基鎳Ni(III) 中間體IV和烷基自由基可能重新結合得到烷基Ni(IV)中間體VI，最后還原消除得到芳烷基化產(chǎn)物，釋放鎳催化劑完成催化循環(huán)。

為了進一步驗證反應的機理，作者也進行了DFT計算 (圖7)，計算結果表明反應可能經(jīng)過三種途徑得到最終產(chǎn)物：1) 中間體IN7 經(jīng)過兩次單電子氧化 (即通過 Ni(III)-ⁿBu 自由基對 IN7')，產(chǎn)生 Ni(IV) 中間體 IN8，該過程相比于 IN6具有19.2 kcal/mol 的能壘；2) 中間體IN7可以發(fā)生雙電子氧化加成通過 TS3 過渡態(tài)得到中間體IN8，該中間體通過過渡態(tài) TS4 發(fā)生還原消除得到產(chǎn)物，該過程相對于 IN6具有25.9 kcal/mol 的自由能壘；3) IN7 可以通過 XAT (鹵素原子轉(zhuǎn)移) 產(chǎn)生 Ni(III)-ⁿBu 自由基對IN7'，然后通過過渡態(tài) TS4' 經(jīng)歷外殼層自由基取代 (S_H2) 得到最終產(chǎn)物。該過程相對于 IN6具有 24.6  kcal/mol 的自由能壘。通過計算可以看出該反應經(jīng)歷自由基取代(S_H2) 機制比經(jīng)歷 Ni(IV) 中間體途徑在能量上更有利于碳碳鍵的形成。

圖7 DFT計算