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環(huán)丁烷是備受青睞的四元環(huán)合成目標(biāo)物，是天然產(chǎn)物和藥物中用途廣泛的骨架，具備多樣的生物學(xué)特性，并且還可作為合成結(jié)構(gòu)復(fù)雜分子的關(guān)鍵中間體。其中，環(huán)丁胺是藥物開發(fā)中的關(guān)鍵核心，可在多種生物活性分子中找到，如Scheme1所示。因此，開發(fā)合成具有立體控制和分子復(fù)雜性的環(huán)丁胺的新策略，具有重要意義。

雙環(huán) [1.1.0] 丁烷（BCBs）已成為通過(guò)應(yīng)變釋放驅(qū)動(dòng)反應(yīng)來(lái)合成不同類型（橋連）環(huán)丁烷的優(yōu)勢(shì)構(gòu)建模塊。然而，開發(fā)用于環(huán)丁胺合成的模塊化反應(yīng)仍然具有挑戰(zhàn)性。于是作者提出了一種路易斯酸催化策略：通過(guò)路易斯酸催化雙環(huán) [1.1.0] 丁烷與三嗪烷的 (3+2+2) 環(huán)加成/開環(huán)策略，實(shí)現(xiàn)環(huán)丁胺的立體控制合成。

接下來(lái)作者選擇N-Bn三嗪烷 1a 和 2-萘基BCB酮2a作為模板底物，發(fā)現(xiàn)室溫下，在二氯甲烷 (CH₂Cl₂) 中以 B(C₆F₅)₃ 作為催化劑反應(yīng) 24 小時(shí)，可以得到 (4+3) 的環(huán)加合物 3a（Table 1，entry 1）。隨后篩選了多種路易斯酸催化劑（Table 1，entry 2-9），仍然是B(C₆F₅)₃作為催化劑更好。隨后，對(duì)幾種溶劑進(jìn)行了評(píng)估，發(fā)現(xiàn)甲苯效果更佳（Table 1，entry 10-12）。進(jìn)一步優(yōu)化了各種其他反應(yīng)參數(shù)，例如添加劑、催化劑當(dāng)量和溫度（Table 1，entry 13-15）。最后，最佳條件確定為在室溫下在甲苯中加入 10 mol % 的B(C₆F₅)₃作為催化劑和 4? MS 作為添加劑，產(chǎn)物 3a 的產(chǎn)率為 62%（Table 1，entry 13）。該條件中的關(guān)鍵改進(jìn)是添加了4?分子篩 (4? MS) 以防止三嗪烷 1a 水解。

作者在確定了最佳反應(yīng)條件后，首先對(duì)雙環(huán) [1.1.0] 丁烷（BCBs）的底物適用范圍進(jìn)行了研究（Scheme 2，上部）。1-萘基、苯基以及苯環(huán)任意位置帶有單個(gè)供電子（甲基、甲氧基）或吸電子（鹵素、三氟甲基）取代基的BCB酮都能以中等至良好的產(chǎn)率生成目標(biāo)產(chǎn)物（3c - j）。此外，多取代芳基和雜芳基（呋喃、噻吩）、烷基取代的BCB酮也適用于該反應(yīng)（3k - q）。進(jìn)一步探索了三嗪烷的應(yīng)用范圍（Scheme 2，下部）。其他幾種帶有給電子（甲氧基）、吸電子（溴）或雜芳族（噻吩）基團(tuán)的N-芐基三嗪烷以及三嗪烷N原子上引入烷基、炔基都得到了很好的應(yīng)用（3r - w）。

接下來(lái)，作者將注意力轉(zhuǎn)向闡明環(huán)加成反應(yīng)機(jī)理。當(dāng)使用 N-PMP（對(duì)甲氧基苯基）三嗪烷 1b 與 2a 反應(yīng)時(shí)（Scheme 3A）, 分離出三種主要產(chǎn)物，目標(biāo)產(chǎn)物3x、環(huán)丁胺 4b和氮雜雙環(huán) [2.1.1] 己烷5b，而未檢測(cè)到環(huán)丁烯胺 6b。這一結(jié)果證實(shí)了三嗪烷與路易斯酸活化的 BCB 酮發(fā)生類S_N2 親核加成反應(yīng)的可能性更大；其次，5b 的形成表明環(huán)加成可能通過(guò)逐步 (3+2+2) 而不是 (4+3) 過(guò)程進(jìn)行。隨后進(jìn)行了幾個(gè)控制和氘標(biāo)記實(shí)驗(yàn)。1a 和 1c 與 2a 的競(jìng)爭(zhēng)反應(yīng)產(chǎn)生了四種可分離產(chǎn)物，包括 3a、3r 和兩個(gè)交叉環(huán)加成物 3y/3y′（Scheme 3B）。

此外，[D₆]-1a 與 2a 的反應(yīng)生成完全氘化產(chǎn)物 [D₄]-3a（Scheme 3C，頂部）。用 2a 與 1a 和 [D₆]-1a 反應(yīng)后，生成不可分離的混合物，其中含有 [D₂]-3a，經(jīng) HRMS 分析檢測(cè)（Scheme 3C，底部）。這些結(jié)果表明，aza-BCO的形成是通過(guò) (3+2+2) 路徑，而非 (4+3) 環(huán)加成途徑。

根據(jù)以上結(jié)果，作者提出了一種可能的機(jī)理（Scheme 4）。首先，B(C₆F₅)₃ 活化2a 形成復(fù)合物 I。然后，甲醛亞胺（由三嗪烷 1a 原位生成）與 I 進(jìn)行類 S_N2親核加成，生成中間體 II。隨后與另一分子甲醛亞胺反應(yīng)生成中間體 III。最后，分子內(nèi)環(huán)化釋放 B(C₆F₅)₃ 催化劑，生成產(chǎn)物 3a。對(duì)于中間體 II，與烯醇鹽對(duì)亞胺基團(tuán)的分子內(nèi)進(jìn)攻相比，更傾向于另一種甲醛亞胺的分子間加成（III vs 5a），這可能是由于甲醛亞胺的 Bn-N 原子的親核性高于烯醇鹽。因此，當(dāng)使用親核性較低的N-PMP甲醛亞胺時(shí)，中間體 II′的分子內(nèi)環(huán)化（路徑 b）與另一個(gè) N-PMP 甲醛亞胺與 II′的分子間加成（路徑 a）發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)，同時(shí)生成產(chǎn)物 5b 和 3x。

隨后作者將重點(diǎn)放在了氮雜-雙環(huán) [4.1.1] 辛烷（aza-BCOs）的開環(huán)上（Scheme 5）。在酸性條件下，縮醛胺基團(tuán)的斷裂被證明是可行的，3a高效地轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的環(huán)丁胺 4a，產(chǎn)率為 97%。作者選擇了Scheme 2 中一系列的aza-BCOs，均成功以優(yōu)良產(chǎn)率轉(zhuǎn)化為環(huán)丁胺4c - j（Scheme 5A）。此外，這種“環(huán)加成/開環(huán)”過(guò)程可以一鍋法進(jìn)行。

N-Bn三嗪烷1a與BCB酮 2a 在標(biāo)準(zhǔn)條件下的反應(yīng)完成后，直接用酸處理，盡管反應(yīng)時(shí)間更長(zhǎng)，且酸性更強(qiáng)的條件下進(jìn)行（Scheme 5B），仍成功得到環(huán)丁胺 4a，產(chǎn)率為 49%。此外，作者發(fā)現(xiàn) 3x 不穩(wěn)定，在硅膠或CDCl₃中會(huì)分解為環(huán)丁胺4b，因此一鍋法更適合N-PMP三嗪烷1b與2a的反應(yīng)，產(chǎn)物4b的產(chǎn)率為80%. 進(jìn)一步改變胺上連接的芳基對(duì)反應(yīng)沒(méi)有影響，產(chǎn)率在75-86%之間（4k - r）。

如Scheme 6 所示，在標(biāo)準(zhǔn)條件下，N-Bn 三嗪烷 1a 與 BCB 酮 2a 發(fā)生大量反應(yīng)，隨后經(jīng)酸處理，生成環(huán)丁胺 4a，產(chǎn)率為 50%，進(jìn)一步證明了該策略的穩(wěn)定性。所得產(chǎn)物 4a 可用作各種轉(zhuǎn)化的載體，通過(guò)縮合 (7)、Wittig 烯化 (8)、還原 (9) 和烯丙基化 (10) 獲得各種功能化的環(huán)丁烷骨架。這些轉(zhuǎn)化證明了該策略的潛在合成效用。