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吡啶及其苯并環(huán)類似物可能是最重要的雜芳族單元，因?yàn)樗鼈儚V泛存在于FDA批準(zhǔn)的藥物中（圖1A）。隨著藥物發(fā)現(xiàn)活動(dòng)逐漸轉(zhuǎn)向拓?fù)涓鼜?fù)雜的3D空間（增加Fsp³），哌啶正變得越來越受歡迎，如化合物1-5，其中二取代哌啶占目前含哌啶藥物的61%。與制備不飽和吡啶類似物不同，此類骨架的模塊化合成和精確的立體化學(xué)控制極具挑戰(zhàn)，嚴(yán)重依賴于羰基和烯烴化學(xué)(圖1B)。定向進(jìn)化技術(shù)促進(jìn)的酶促C-H氧化現(xiàn)在是可擴(kuò)展且位點(diǎn)特異性地將功能團(tuán)安裝到未活化的Csp³-H鍵上的最有效方法之一。自由基交叉偶聯(lián)作為一種多功能平臺(tái)，用于偶聯(lián)常見的含Csp³的功能團(tuán)，如酸和醇，類似于使用Suzuki和相關(guān)偶聯(lián)對(duì)吡啶進(jìn)行偶聯(lián)。圖1B所示的二取代哌啶8的理想合成說明了結(jié)合這兩種策略的潛在威力。原則上，直接獲取哌啶如8可以通過兩個(gè)簡(jiǎn)單的階段來實(shí)現(xiàn)：廉價(jià)10 的生物催化C-H氧化，然后對(duì)所得的酸和醇功能團(tuán)進(jìn)行兩次連續(xù)的自由基交叉偶聯(lián)。本文中，作者提出了這一可推廣邏輯的概念證明，即通過可擴(kuò)展的生物催化途徑獲得大量羥基化哌啶，然后進(jìn)行模塊化自由基交叉偶聯(lián)。 歡迎下載化學(xué)加APP到手機(jī)桌面，合成化學(xué)產(chǎn)業(yè)資源聚合服務(wù)平臺(tái)。

本研究的第一階段需要可擴(kuò)展的酶促方法，對(duì)對(duì)映體純的2-和3-羧基化哌啶11 和10進(jìn)行位點(diǎn)特異性C-H羥基化。反式-4-脯氨酸羥化酶(trans-P4H)是一種2-酮戊二酸(α-KG)依賴性雙加氧酶，對(duì)L-脯氨酸具有 C4羥基化活性，在對(duì)反應(yīng)參數(shù)進(jìn)行大量?jī)?yōu)化后，最終將轉(zhuǎn)化率提高到99%以上。優(yōu)化條件適用于克級(jí)合成，底物濃度高于之前報(bào)道的條件(15對(duì) 1 mM)?？紤]到羥基化結(jié)構(gòu)單元的立體化學(xué)模式會(huì)對(duì)后續(xù)功能化的立體化學(xué)結(jié)果產(chǎn)生重大影響，因此尋求合成順式-5-羥基-L-Pip 13。為此，作者研究了Xenorhabdus doucetiae(XdPH YR)的工程化α-KG依賴性L-哌可酸羥化酶和Codexis開發(fā)的脯氨酸-4-羥化酶(P4H810)。前者幾乎不將L-哌可酸(L-Pip)轉(zhuǎn)化為所需產(chǎn)物，而后者以區(qū)域和立體選擇性的方式生成5-羥基化L-Pip 13，轉(zhuǎn)化率為80%。隨后對(duì)反應(yīng)pH進(jìn)行了優(yōu)化，將轉(zhuǎn)化率提高到~100%。所有酶促羥基化反應(yīng)均以高度非對(duì)映選擇性的方式進(jìn)行，生成產(chǎn)物12、13和9，非對(duì)映體比(dr) >99:1。

（圖片來源：Science）

迄今為止，尚無催化3-羧化哌啶（尼泊西酸，nipecotic acid）羥基化的酶實(shí)例。為了填補(bǔ)這一空白，作者篩選了一組用于尼泊西酸反應(yīng)的酶。初步嘗試產(chǎn)生了轉(zhuǎn)化率為90%的反式-4-羥基-D-Nip，其結(jié)構(gòu)通過相關(guān)NMR分析和二硝基苯甲酰胺衍生物的X-射線晶體學(xué)得到確認(rèn)。將α-KG的當(dāng)量從2.5增加到5.0，轉(zhuǎn)化率提高到~100%，這也適用于更高的底物濃度(15 mM)。初步對(duì)接研究表明，D-Nip在活性位點(diǎn)表現(xiàn)出與ectoine不同的結(jié)合模式，具體依賴于羧酸基序與Gln¹²⁷、Arg¹²⁹和Arg²⁸⁰之間的極性相互作用。利用上述構(gòu)建塊，常規(guī)Boc保護(hù)完成了五個(gè)關(guān)鍵哌啶（14-18）的合成，這構(gòu)成了后續(xù)合成探索的基礎(chǔ)。 

由于掌握了關(guān)鍵羥基化哌啶的強(qiáng)大生物催化途徑，因此使用自由基交叉偶聯(lián)方法探索了其下游模塊化功能化。選擇了一組2-取代-3羥基哌啶（圖3A），之前所采用的主要合成策略是使用手性池策略中間體或手性助劑，通過極性鍵斷開然后閉環(huán)來實(shí)現(xiàn)1,2-氨基醇片段的非對(duì)映選擇性合成。在報(bào)道的10條路線中，大多數(shù)路線都缺乏非對(duì)映選擇性、路線冗長（7到17步）、低溫溫度和昂貴的過渡金屬。相比之下，羥基哌啶14可以簡(jiǎn)單地與碘苯進(jìn)行化學(xué)選擇性Ni-電催化脫羧交叉偶聯(lián)，直接得到19（48%的分離產(chǎn)率，單一非對(duì)映體）。同樣的辦法也可用于獲取苦馬豆素（swainsonine）3，已報(bào)道了40多種苦馬豆素合成方法，合成步驟從6步到>20步不等（平均約14步）。這些合成中最短的從5-氯戊醛開始，涉及不對(duì)稱氯化，需要在低溫（-35 °C）下反應(yīng)19天才能得到82%對(duì)映體過量的醛24。隨后進(jìn)行炔基鋰加成和林德拉還原，得到Z-烯烴 25。脫除Boc基團(tuán)后，必須嚴(yán)格控制當(dāng)量和NaOH加入烯基氯醇的速率，以避免形成不需要的四氫呋喃副產(chǎn)物；22的二羥基化得到天然產(chǎn)物3。相比之下，本文的方法有五步，使用相同的羥基哌啶14通過高壓電催化脫羧烯基化與碘化乙烯20進(jìn)行反應(yīng)來制備21。隨后的一鍋法Appel反應(yīng)和環(huán)化得到相同的中間體 22，其可在二羥基化后轉(zhuǎn)化為3，從而避免了實(shí)驗(yàn)上耗時(shí)的步驟、低溫和Pd催化。

圖2. 規(guī)?；锎呋u基化的開發(fā)

2,4-二取代哌啶是合成中的重要組成部分，也是許多生物活性分子的核心骨架。圖3B說明了如何通過生物催化獲得17可以大大減少獲得此類分子所需的工作量。從天然產(chǎn)物SS20846 A 4的改進(jìn)方法中看出，以前的合成需要6到17 步，所有這些步驟都依賴于極性鍵斷開。通過使用基于自由基的Ni電催化脫羧烯基化17與乙烯基溴29直接以高dr（7:1，51%分離產(chǎn)率）獲得4，可以實(shí)現(xiàn)一種更簡(jiǎn)單的方法，從而避免自燃試劑、手性助劑和非戰(zhàn)略性還原。

LNP023，也稱為Iptacopan，是諾華公司開發(fā)的一種經(jīng)FDA批準(zhǔn)的藥物，藥物化學(xué)家采用九步路線獲得關(guān)鍵中間體38，然后進(jìn)行手性超臨界流體色譜分離和多次FG 和氧化還原操作。相比之下，17與碘芳烴30的Ni電催化交叉偶聯(lián)，然后進(jìn)行乙基化，無需保護(hù)OH基團(tuán)，即可在高dr下直接得到中間體32，隨后使用兩個(gè)已知步驟將32轉(zhuǎn)化為33。從藥物化學(xué)的角度來看，這是很有吸引力的，因?yàn)榭梢栽诤铣山Y(jié)束時(shí)通過骨架鍵形成反應(yīng)（C-O和C-C）直接檢測(cè)SAR。

圖3. 通過生物催化C-H氧化或自由基偶聯(lián)串聯(lián)實(shí)現(xiàn)哌啶酸的多樣化

圖4. 通過生物催化C-H氧化或自由基偶聯(lián)序列實(shí)現(xiàn)3-哌啶酸的多樣化

3,4-二取代哌啶是藥物化學(xué)中常見的片段，它們的合成通常需要費(fèi)力的多步驟過程。如圖4所示，8是一種高活性的單胺轉(zhuǎn)運(yùn)配體。在之前的合成中（圖4A），將格氏試劑添加到昂貴的不飽和哌啶6中，然后進(jìn)行手性拆分和差向異構(gòu)化，隨后需要進(jìn)行酯還原、氧化、Horner-Wadsworth-Emmons反應(yīng)和另一次酯還原，通過八步得到目標(biāo)分子。相比之下，生物催化衍生的對(duì)映體純18可以與47進(jìn)行雙重脫羧交叉偶聯(lián)(dDCC)，以高dr (>20:1)得到中間體48。隨后，48可使用2-氯-3-乙基苯并[d]-噁唑-3-鎓鹽(CEBO)或四丁基溴化銨進(jìn)行原位溴化，然后與49進(jìn)行高度非對(duì)映選擇性的Ni-電催化偶聯(lián)。本文中，與使用化學(xué)還原劑相比，轉(zhuǎn)化率更高。同時(shí)進(jìn)行Boc和酯還原，僅需五步即可從10得到目標(biāo)產(chǎn)物，從而無需手性拆分、自燃試劑和多次氧化還原操作。 

復(fù)雜手性3,4-二取代哌啶61是一種中間體，用于生產(chǎn)一種強(qiáng)效且選擇性的腎素抑制劑，具有進(jìn)一步臨床開發(fā)的特性（圖4B）。雖然61 的合成工藝能以公斤級(jí)生產(chǎn)這種化合物，但總體路線完全依賴于極性鍵斷裂和哌啶亞基和芳基側(cè)鏈的貴金屬催化。本文中，二溴苯甲酸55可與環(huán)丙胺形成酰胺鍵，然后進(jìn)行單選擇性Ni-Ag電催化脫羧芳基化以提供芳烴57，然后可通過BH₃還原得到芐胺58。哌啶亞基的工藝規(guī)模路線從市售的芐基保護(hù)的β-酮酯62開始，共經(jīng)過10步獲得目標(biāo)分子，其中只有三個(gè)形成骨架鍵（C-C和C-N）。而本文中，可以通過18與芐胺58的酰胺偶聯(lián)和Appel反應(yīng)生成烷基碘化物，然后在Ni-Ag電催化下與碘吡啶酮60偶聯(lián)，從而獲得相同的產(chǎn)物。在這個(gè)五步序列中，其中四個(gè)步驟是骨架鍵形成，貴金屬被完全去除。僅基于所用金屬的原始成本保守估計(jì)的成本節(jié)約是巨大的，相差三個(gè)數(shù)量級(jí)。