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將來源豐富的苯環(huán)骨架還原為稀缺的C(sp³)在藥物設計中具有重要的價值，因為藥物分子的C(sp³)含量有助于臨床上的成功。環(huán)己烯是一類重要的結(jié)構(gòu)骨架，且對重芳構(gòu)化穩(wěn)定。利用其可以快速地進行一系列轉(zhuǎn)化，形成具有大量化合物的產(chǎn)物庫。然而，利用苯的部分還原來合成環(huán)己烯卻非常少見，而且底物范圍具有局限性。最近，德國波鴻魯爾大學Mario P. Wiesenfeldt課題組發(fā)展了利用有機催化將缺電子苯轉(zhuǎn)化為環(huán)己烯的普適性方法，并對路易斯堿性基團以及可還原基團具有良好的兼容性（Figure 1）。歡迎下載化學加APP到手機桌面，合成化學產(chǎn)業(yè)資源聚合服務平臺。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

作者認為此轉(zhuǎn)化起始于EDA絡合物5的激發(fā)形成自由基離子對6（Figure 2A）。隨后通過質(zhì)子轉(zhuǎn)移得到高度穩(wěn)定的自由基7和環(huán)己二烯基自由基8。7[半波還原電位E_1/2^red(7/9) < ?2.3 V vs飽和甘汞電極（SCE）在CH₃CN中]的高還原能力是由α-氮的陽離子穩(wěn)定和強給電子的o-硫化物（σ_p(S^-) = ?1.2）產(chǎn)生的，它可以使8還原為陰離子11，并與氧化的給體9一起經(jīng)歷質(zhì)子化生成環(huán)己二烯2。該化合物應同時具有兩性離子和甲硫醌的性質(zhì)，并可以被還原劑還原為10。9也可以激發(fā)形成12，使其能夠攫取2中的雙烯丙基C-H鍵（1,4-環(huán)己二烯的BDE = 75 kcal mol^-1），催化異構(gòu)化形成更穩(wěn)定的1,3-二烯3（1,3-環(huán)己二烯的BDE = 79 kcal mol^-1）。最后，缺電子的二烯3可以很容易被還原成環(huán)己烯4來完成催化循環(huán)。

通過一系列條件優(yōu)化，作者得出廉價的商品化學品雕白粉（Rongalite）是具有匹配兩個催化循環(huán)速率的獨特能力的（Figure 2B）。在所測試的前體中，只有使用在活性供體中同時含有硫代酚酸酯和DHBI的前體9時得到了大量的環(huán)己烯4。且在最佳條件下可以以96:4的區(qū)域異構(gòu)體比（rr）和97%的收率得到環(huán)己烯4。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在得到了最優(yōu)反應條件后，作者對此轉(zhuǎn)化的底物范圍進行了考察（Figure 3）。其中酯基因具有良好的商業(yè)可得性而被選為EDA復合物形成的活化基團（SciFinder可搜索出200萬個商業(yè)可得的苯甲酸酯），且其是藥物中最常見的基團之一，也是可進一步多樣性官能團化的基團。同樣豐富且易得的腈（21, 53）也是可選的活化基團。萘[E_1/2^red = - 2.7 V vs SCE （- 3.1 V vs二茂鐵）]在沒有活化基團的情況下也可被還原，得到的主要產(chǎn)物為1,4-二氫萘（48）。值得注意的是，利用此轉(zhuǎn)化可選擇性得獲得2-環(huán)己烯羧酸酯（4, 20, 22-47），而利用Diels-Alder反應則幾乎總是得到3-環(huán)己烯羧酸酯。通常來講，2-取代環(huán)己烯羧酸因只能通過較少探索的逆電子需求的Diels-Alder反應形成，并且在合成單取代產(chǎn)物時需要氣態(tài)乙烯作為親雙烯體。此外，單取代芳烴和間位取代的芳烴均可作為合適的底物參與反應。盡管鄰位取代和對位取代的芳烴的氧化還原電位相似，但表現(xiàn)出較低的反應活性。作者認為可能是具有空間位阻的EDA復合物的形成或較慢的質(zhì)子轉(zhuǎn)移所造成的。環(huán)狀芳烴，如吲哚（50）、吲唑（51）、萘（48、49、52-54）和菲（55），由于不容易產(chǎn)生位阻效應，可以以較高的產(chǎn)率得到產(chǎn)物，且通常表現(xiàn)出最缺電子環(huán)的完全還原（50-55）。這種區(qū)域選擇性與氫化反應的區(qū)域選擇性是正交的。最值得注意的是，該反應可耐受許多醫(yī)學上和合成上相關的基團。具有活性氫的官能團如醇（22）和吲唑（51）與路易斯堿基團如咪唑（28）、三唑（29）、氨基吡啶（32）、吡唑（4, 42-45）和硫醚（47）同樣具有良好的耐受性。此外，可還原官能團同樣具有廣泛耐受性，如腈（21, 53）、砜（38）和炔（44）等。因為此類骨架在苯環(huán)的所有還原過程中均不耐受，無論產(chǎn)物是1,4-環(huán)己二烯、環(huán)己烯還是環(huán)己烷。然而，具有比苯甲酸酯更高氧化還原電位的基團會優(yōu)先于芳烴被還原。最后，該方法還可應用于活性藥物成分 Piperocaine（23）和Benfluorex（25）中單取代苯環(huán)的還原，產(chǎn)率和rr良好，證明了此轉(zhuǎn)化的實用性。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了證明產(chǎn)物的多樣性，作者進行了一系列合成轉(zhuǎn)化（Figure 4A）。首先，羧酸酯可以很容易通過皂化反應得到游離羧酸（57, 59），其可以實現(xiàn)酰胺鍵構(gòu)建（56）和脫羧胺化（60）反應。此外，利用Nicewicz小組所開發(fā)的改進方案可以將四氫萘（57）以及非取代（58）和間取代環(huán)己烯（59）羧酸轉(zhuǎn)化為其脫羧產(chǎn)物（49, 61, 62）。這使得酯可以作為芳烴化學選擇性還原過程的無痕導向基團。

初步的機理實驗主要集中在驗證EDA絡合物的形成和甲硫醌介導的異構(gòu)化過程。紫外/可見研究表明，在原位制備的10和萘-1-羧酸甲酯之間形成了EDA復合物（63）（Figure 4B）。隨后，作者對模板芳烴1和1,3-二烯S42以及苯硫酚酯和苯基二氫苯并咪唑作為替代供體分別進行了類似的實驗。這些實驗表明EDA復合物的形成是此轉(zhuǎn)化的機理，并且供體是苯硫酚酯而不是DHBI。1,4-二氫萘48的異構(gòu)化研究表明，甲基硫醌9和光都是必需的，且反應不需要堿，從而消除了堿介導異構(gòu)化的可能性（Figure 4C）。實驗中再氧化萘的生成和1,4-環(huán)己二烯的類似實驗中苯的定量生成可能是通過環(huán)己二烯基自由基的氧化和去質(zhì)子化得到的，這表明控制被還原的（10）和被氧化的給體(9)之間的比例是非常重要的。由于氫化轉(zhuǎn)移、氫原子轉(zhuǎn)移（HAT）、氧化/消除、和非協(xié)調(diào)質(zhì)子耦合電子轉(zhuǎn)移（PCET）都被用于醌介導的氧化。基于α-酯C-H鍵極性不匹配的氫化物和H原子攫取，作者認為是通過PCET機理生成了環(huán)己二烯基自由基。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）