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手性β-氨基膦酸和β-氨基膦衍生物由于其氮和磷基團的特殊性質廣泛應用于藥物、農(nóng)藥、手性配體和手性有機催化劑中，發(fā)揮著重要的作用。但是相較于手性β³-氨基膦類化合物可以通過天然氨基酸，或者稀有金屬催化不對稱氫化等方式直接合成，手性β²-氨基膦類化合物的合成方法較為受限。因此，開發(fā)高對映選擇性的方法合成手性β²-氨基膦類化合物具有重要的研究價值。

近年來，以廉價且易于獲得的豐產(chǎn)金屬為催化劑開發(fā)不對稱氫化反應的需求日益增長。金屬鎳作為豐產(chǎn)金屬之一，在不對稱氫化反應中展現(xiàn)出了優(yōu)秀的催化潛力。上海交通大學張萬斌教授團隊近年來一直致力于在豐產(chǎn)金屬催化不對稱氫化反應的研究，發(fā)現(xiàn)反應中存在催化劑與底物之間弱吸引相互作用的協(xié)同催化效應，據(jù)此成功開發(fā)了一系列高效的金屬催化不對稱氫化（Pd: Angew. Chem. Int. Ed.2013, 52, 11632; Angew. Chem. Int. Ed.2016, 55, 8444; Nature Commun.2018, 9, 5000; Rh: Angew. Chem. Int. Ed.2019, 58, 11505;J. Am. Chem. Soc.2024, 146, 25312; Ni: Angew. Chem. Int. Ed.2019, 58, 7329; Angew. Chem. Int. Ed.2020, 59, 5371; Nat. Commun.2020, 11, 5935; Nature Chem.2022, 14, 920;Angew. Chem. Int. Ed.2023, 62, e202214990;Nat. Commun.2024, 15, 5482; Co: Angew.Chem. Int. Ed.2019, 58, 15767; Cu: Angew. Chem. Int. Ed.2023, 62, e202306380; Angew. Chem. Int. Ed.2024, e202416313），該作用在影響不對稱催化氫化反應的活性和立體選擇性方面發(fā)揮著重要作用，可以通過降低反應中關鍵過渡態(tài)的活化能提高反應的催化活性，或是通過僅存在于優(yōu)勢構象中的弱吸引相互作用增加過渡態(tài)的能量差，實現(xiàn)高對映選擇性合成目標產(chǎn)物?；诖耍罱搱F隊應用豐產(chǎn)金屬鎳催化劑實現(xiàn)了首例E-β-烯酰胺膦氧化合物和E-β-烯酰胺膦酸酯化合物不對稱氫化反應報道。高對映選擇性合成一系列手性β²-氨基膦酸酯和β²-氨基膦氧衍生物，取得了優(yōu)秀的結果（圖 1）。值得注意的是，在使用合成得到的E/Z-β-烯酰胺膦氧混合物作為反應底物時，同樣可以得到高對映選擇性產(chǎn)物。

圖1 β-氨基膦衍生物及其合成方法

條件篩選表明，使用軸手性配體(R)-SegPhos或是具有八個叔丁基更容易和底物形成CH^…HC相互作用的(R)-DTBM-SegPhos都不能得到理想的結果（entry 1,2）。使用富電子的膦手性配體(R,R)-QuinoxP*時反應也不能進行（entry 3）。使用面手性配體(S,Rp)-JosiPhos-1時反應完全轉化并得到80%的ee值（entry 4）。進一步對手性配體JosiPhos篩選后發(fā)現(xiàn)使用(S,Rp)-JosiPhos-3反應能得到令人滿意的對映選擇性（97% ee，entry 6），但僅有27%的轉化率。將鎳鹽從四水合醋酸鎳Ni(OAc)₂·4H₂O換成對應強酸的鎳鹽高氯酸鎳Ni(ClO₄)₂·6H₂O和三氟甲磺酸鎳Ni(OTf)₂反應活性均可提高（entry 7,8），溶劑由三氟乙醇TFE換為極性更大的六氟異丙醇HFIP后活性提高的同時反應也可以得到完美的對映選擇性（99% ee, entry 9）。最終經(jīng)過條件篩選，作者使用(S,Rp)-JosiPhos-3作為配體Ni(OTf)₂作為鎳鹽，六氟異丙醇作為溶劑在40 bar氫氣壓力下反應24小時作為反應的標準條件。

圖2 條件篩選

在最優(yōu)反應條件下，作者對反應的底物適用性進行了探索（圖 3），底物為膦氧化合物時，大部分底物無論是α-位芳基（Ar¹），苯甲?；姆蓟ˋr²），或是與磷相連的芳基（R）上具有不同取代基均能得到優(yōu)異的結果，其中有13個例子能得到99% ee的完美對映選擇性。接著作者對膦酸酯類底物進行了考察，也均能取得優(yōu)秀的結果（86%-97% ee）。

具有順反異構的烯烴，其不同異構體在相同體系進行不對稱氫化反應時產(chǎn)物的對映選擇性往往不同，很多甚至會得到手性相反的產(chǎn)物。因此，使用E-烯酰胺和Z-烯酰胺的混合物實現(xiàn)高對映選擇性的氫化反應十分具有挑戰(zhàn)性。為了避免合成得到不同構型烯酰胺底物的浪費，以及分離E/Z烯酰胺混合物的困難，作者嘗試使用合成得到的E/Z烯酰胺混合物在該鎳催化體系下進行不對稱氫化反應。結果表明使用不同取代基的底物時反應均能得到優(yōu)秀的收率和對映選擇性（圖 4，91%-96% ee）。

圖3 底物范圍

圖4 使用E/Z-烯酰胺膦氧混合物進行鎳催化不對稱氫化反應

模板底物1a可以順利的完成克級規(guī)模的放大實驗得到令人滿意的收率和對映選擇性（圖 5A）。氫化產(chǎn)物也可以通過進一步反應得到多種手性β-氨基膦配體，手性膦-硫脲催化劑前體，席夫堿衍生的膦氧化合物以及β-氨基膦酸類化合物（圖 5B-D）。接著作者使用合成的該類β-氨基膦作為配體進行了不對稱催化反應的嘗試，在Pd催化不對稱烯丙基化反應以及該團隊之前報道的Pd/Cu雙金屬催化外消旋1,3-二取代烯丙基醋酸酯的動態(tài)動力學不對稱轉化反應中可以得到良好的結果（圖 5E, F）。證明了該類新型β-氨基膦作為配體的催化潛力。

圖5 克級規(guī)模反應及產(chǎn)物的衍生應用研究

為了驗證反應機理，作者進行了一系列機理實驗的研究（圖 6）。在氘代實驗中（圖 6A），D₂和普通溶劑條件下使用E-1a作為底物，加在膦氧基團α位的氫被完全氘代。在H₂和氘代溶劑HFIP-D₁（六氟異丙醇）條件下，β位氫的氘代率為35%。使用Z-1a作為底物時，在D₂和普通溶劑條件下，其產(chǎn)物α-H被完全氘代，β-H也有78%的氘代率。在H₂和氘代溶劑HFIP-D₁條件下，其產(chǎn)物β位氘代率為12%。該結果表明，E-1a或Z-1a的加氫反應中，產(chǎn)物的α-H均來自氫氣，但在第二步加氫過程中，加在E-1a的第二個氫原子主要來自于溶劑，而加在Z-1a的第二個氫原子主要來自于氫氣。而在氘代溶劑的實驗中產(chǎn)物β位氘代率下降的原因可能是鎳催化劑異裂氫氣后生成的H⁺相較于氘代溶劑中的D⁺要更加活潑。進一步的氫氣氘氣（H₂/D₂）混合實驗和KIE實驗表明Z構型底物反應中第二次裂解氫氣后氫原子加在β位上是反應的決速步，而E構型底物反應中溶劑參與的質子化步驟是反應的決速步（圖 6B, C）。在金屬/配體比例（M/L）的控制反應中作者發(fā)現(xiàn)，當金屬/配體是1/2時體系會生成沒有催化活性的配合物1（complex 1），反應不會發(fā)生。而在體系中繼續(xù)加入一當量金屬則會重新生成具有催化活性的配合物2（complex 2），反應會繼續(xù)進行生成相應的目標產(chǎn)物。

圖6 機理實驗

作者根據(jù)機理實驗提出了可能的機理：鎳催化劑I異裂氫氣后生成活性鎳-氫催化劑II，后通過和底物的膦氧基團配位（III）進一步遷移插入得到中間體IV，在第二步加氫時會通過不同的途徑，即通過體系中的溶劑或酸發(fā)生質子化（途徑A）或是通過進一步裂解氫氣（途徑B）得到目標產(chǎn)物（圖 7）。

圖7 可能的反應機理

作者隨后對E構型底物的反應過程進行了DFT計算驗證提出的反應機理（圖 8），并且對反應的關鍵過渡態(tài)TS1進行了EDA和IGMH分析（圖 9A, B），證明底物和催化劑之間的次級相互作用影響著反應的對映選擇性。在對Z構型反應關鍵過渡態(tài)的分析中作者發(fā)現(xiàn)，不同于E構型底物通過膦氧基團（P=O）和鎳配位，Z構型的優(yōu)勢過渡態(tài)TS1(R)-Z是通過酰胺的羰基和鎳配位，這種配位模式使得TS1(R)-Z相較于TS1(S)-Z有更多的CH^…O, NiH^…O和CH^…π相互作用，增加了TS1(R)-Z的穩(wěn)定性（圖 9C）。

圖8 理論計算對鎳催化E-1a不對稱氫化的吉布斯自由能分析

圖9 對關鍵過渡態(tài)的DFT計算分析