吳安心教授課題組過往20多年設(shè)計“I2-DMSO組合試劑系統(tǒng)介導(dǎo)下構(gòu)建雜環(huán)合成工具箱”策略中，主要基于成鍵反應(yīng)和環(huán)化策略開發(fā)出大量雜環(huán)合成的新型反應(yīng)例證，但基于斷鍵反應(yīng)來設(shè)計構(gòu)建雜環(huán)的研究例證相對匱乏，尤其是芳香雜環(huán)的斷鍵解構(gòu)過程，成為課題組亟待探索并解決的研究方向。近日，該團(tuán)隊將芳香雜環(huán)的優(yōu)先斷鍵開環(huán)、再重構(gòu)成鍵的骨架遷躍策略去高效構(gòu)筑復(fù)雜的多氮稠環(huán)骨架納入到I2-DMSO組合試劑系統(tǒng)介導(dǎo)下進(jìn)行，即基于5-羥基吡唑C=N鍵的開環(huán)重構(gòu)策略實現(xiàn)其環(huán)升級形式的骨架編輯，成功構(gòu)建吡唑并吡啶并噠嗪的5/6/6多氮稠雜環(huán)骨架，不僅豐富了I2-DMSO組合試劑系統(tǒng)介導(dǎo)下合成雜化案例，同時也突破了吡唑的開環(huán)骨架編輯挑戰(zhàn)性課題（圖2）。相關(guān)成果發(fā)表于Nature Communications (DOI: 10.1038/s41467-024-55312-9；Nat. Commun. 2024, 15, 10907.)。 
根據(jù)文獻(xiàn)調(diào)研發(fā)現(xiàn)，對五元雜芳烴（包括呋喃、咪唑、噁唑、吡咯、噻唑、噻吩等）也都報道了個例性骨架編輯，而對于具有顯著的藥效團(tuán)特性的吡唑，其解構(gòu)開環(huán)相對有限。盡管吡唑的解構(gòu)過程已經(jīng)發(fā)展了近60年，但它還不能繞過N-N鍵裂解（圖3 A和B）。可以理解的是，這些開創(chuàng)性的貢獻(xiàn)選擇了吡唑環(huán)體系中鍵能最低的N-N鍵作為裂解的切入點（鍵能：N-N鍵，~159 kJ/mol；N-C鍵，~305 kJ/mol，N=C鍵，~615 kJ/mol）。作者認(rèn)為，在吡唑環(huán)的開環(huán)過程中避免破壞N-N鍵不僅在合成上有價值，而且在機(jī)理上也很有挑戰(zhàn)性，從而使得產(chǎn)物中能繼承這種難以形成但易于斷裂的化學(xué)鍵。為了解決這個問題，作者設(shè)計在吡唑的C5處引入一個輔助羥基，以實現(xiàn)兩個基本目的：（a）增加吡唑環(huán)的電子云密度，產(chǎn)生一個高活性的C4親核位點，增加環(huán)加成反應(yīng)的可能性；（b）賦予吡唑通過互變異構(gòu)自發(fā)進(jìn)行去芳構(gòu)化的能力。然而據(jù)報道，在DMSO等非質(zhì)子溶劑中，5-羥基吡唑更傾向于不利于反應(yīng)的芳香性的酚型結(jié)構(gòu)（I），且核磁共振譜證實了這一點。作者認(rèn)為有質(zhì)子酸存在的DMSO中，通過質(zhì)子的1,5-H遷移，互變異構(gòu)體平衡可能發(fā)生改變，從而有助于吡唑暫時擺脫芳構(gòu)化狀態(tài)，形成推拉電子結(jié)構(gòu)的烯胺酰胺類型的III，導(dǎo)致C=C雙鍵富電子且分布不均勻，進(jìn)而有可能被分子間環(huán)加成反應(yīng)所捕獲?；谧髡咔捌陂_發(fā)的I2-DMSO合成工具箱的大量研究案例，他們認(rèn)為在I2-DMSO體系存在下使用芳基乙酮和5-氨基吡唑?qū)⒅苯赢a(chǎn)生氮雜烯基亞胺酮作為氮雜-[4+2]環(huán)化的理想前體；從而與互變后的5-羥基吡唑發(fā)生區(qū)域選擇性的[4+2]環(huán)化過程獲得中間體IV，然后由于C3-H的高反應(yīng)性而被氧化成共軛程度更大的V，前芳香化中間體V將經(jīng)歷芳構(gòu)化驅(qū)動的C-N鍵消除裂解開環(huán)以得到VI，從而形成吡啶環(huán)。作者認(rèn)為，中間體V直接氧化芳構(gòu)化獲得副產(chǎn)物吡啶并吡唑酮應(yīng)該是比消除更慢的步驟。最后，開環(huán)形成的自由?；潞头蓟彝A(yù)留的酮羰基（hook）能剛好反應(yīng)關(guān)環(huán)，實現(xiàn)吡唑并噠嗪-6-酮骨架的一鍋法合成（圖3C）。我們認(rèn)為，這種骨架編輯不僅是一個傳統(tǒng)的環(huán)擴(kuò)展，也不是一個解構(gòu)功能化，而是一個名為環(huán)升級的獨特模型。在這里I2-DMSO試劑與過氧化二叔丁基（DTBP）一起用作該環(huán)升級反應(yīng)的反應(yīng)試劑。超過85個不同的實例說明了5-羥基吡唑轉(zhuǎn)化為5/6/6多氮稠雜環(huán)的過程。
圖3. 吡唑開環(huán)重構(gòu)策略—環(huán)加成誘導(dǎo)骨架編輯的背景和設(shè)想隨后，作者以苯乙酮、5-氨基-1-苯基-3-甲基吡唑和5-羥基-1-甲基吡唑為模型底物對反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化，最終發(fā)現(xiàn)三者投料比為1.2:1:1的情況下，添加1.0當(dāng)量碘和2.0當(dāng)量的過氧化二叔丁基（DTBP），在DMSO溶劑中100 ℃反應(yīng)4h即可以75%的分離收率得到目標(biāo)的開環(huán)重構(gòu)產(chǎn)物4a。隨后，作者考察了芳基和烯基乙酮的底物兼容性（圖4）。首先，對于苯乙酮各位點取代的烷基、烷氧基和甲硫基均能以良好的的收率轉(zhuǎn)化成目標(biāo)產(chǎn)物(4a-4i)。其中，對于含有敏感基團(tuán)-TMS的苯乙酮也能兼容于轉(zhuǎn)化反應(yīng)中(4h)。值得一提的是，對甲氧基苯乙酮所獲得的產(chǎn)物4e的真實結(jié)構(gòu)也得到了X-射線單晶衍射的確切證實。各位點和多個鹵素取代的苯乙酮也都能順利得到產(chǎn)物(4j-4p)。值得注意的是，吸電子基類的-CF3,-OCF3,-CO2Me, -CN, -NO2和-SO2Me取代的苯乙酮都能順利轉(zhuǎn)化成目標(biāo)分子(4q-4x)。幸運(yùn)的是，對于稠環(huán)的萘和芴，以及各種雜環(huán)結(jié)構(gòu)的乙?；衔镆材芗嫒萦谠摲磻?yīng)(4y-5j)。進(jìn)一步地，對于各類芳乙烯基乙酮作為底物時，也能以中等反應(yīng)收率獲得目標(biāo)產(chǎn)物(5k-5p)。最后對于含有兩個C=C雙鍵的苯丁二烯基乙酮也能順利轉(zhuǎn)化成目標(biāo)產(chǎn)物(5q和5r)。 接著作者考察了各種取代的5-氨基吡唑和其它烯胺，以及5-羥基吡唑類底物的普適性（圖5）。對于5-氨基-N-苯基吡唑的苯環(huán)上連有甲基、甲氧基和鹵素的底物，均能以良好的收率獲得目標(biāo)產(chǎn)物(5s-5y)。對于缺電子的硝基苯基和鄰吡啶基取代的氨基吡唑，也能以中等收率轉(zhuǎn)化為目標(biāo)分子(5z和6a)。諸如Me、H、t-Bu、Cy、Bn和CH2CO2Et等N-烷基的氨基吡唑，也能以中等至較好的收率獲得目標(biāo)產(chǎn)物(6b-6h)。而對于3-環(huán)丙基以及3-位無取代基的5-氨基吡唑也能實現(xiàn)目標(biāo)分子的構(gòu)建(6i-6l)。值得注意的，對于空間擁擠的3-叔丁基和3-苯基的5-氨基吡唑，在反應(yīng)中也能實現(xiàn)羥基吡唑的開環(huán)重構(gòu)(6m和6n)。令人高興的是，對于5-氨基-3-甲基噁唑和3-氨基-1-甲基吡唑代替5-氨基吡唑作為底物時，能順利的獲得預(yù)期的目標(biāo)產(chǎn)物(6o-6r)。最后，使用6-氨基尿嘧啶作為底物，能以較高收率獲的6/6/6稠環(huán)分子骨架(6s和6t)。接下來，作者考察了幾種5-羥基吡唑的反應(yīng)適用性，對于5-羥基吡唑的1-號位是N-氫、N-芐基和N-苯基的底物，均能以較好的收率獲得羥基吡唑環(huán)升級的目標(biāo)產(chǎn)物(6u-6x)。值得注意的是，如果5-羥基吡唑的3-號位是甲基取代的結(jié)構(gòu)，建議使用不添加DTBP作為氧化劑，環(huán)加成時增加了反應(yīng)的位阻致使其產(chǎn)率偏低；另外，產(chǎn)率降低的可能原因是產(chǎn)物中的甲基處于吡啶環(huán)鄰位，容易被過度氧化產(chǎn)生副產(chǎn)物所致(6y-7b)。而對于3-苯基-5-羥基吡唑，可能由于位阻效應(yīng)導(dǎo)致反應(yīng)無法完全進(jìn)行。 
為了進(jìn)一步驗證該方法實用性，作者使用DIC和DMAP縮合劑將薄荷醇、冰片、金剛烷胺、丙磺舒、莰烷酸和布洛芬這些天然產(chǎn)物或者藥物分子，構(gòu)建成含有酯基或酰胺結(jié)構(gòu)的苯乙酮作為反應(yīng)底物，均能順利的獲得活性分子修飾的目標(biāo)多氮稠雜環(huán)(7c-7h)，反應(yīng)中敏感基團(tuán)酯基和酰胺鍵也都能耐受，且未發(fā)現(xiàn)消旋化的手性中心（圖6 A）。作者還將對溴苯乙酮和二甲基-5-氨基吡唑的反應(yīng)(4n和6b)放大到8.0 mmol的克級規(guī)模，其分離收率僅有略微下降（圖6 B）。緊接著，作者用鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)將產(chǎn)物4n上修飾了苯乙炔基和磷酰基，產(chǎn)物分子都展現(xiàn)出良好的耐受性（圖6 C）。最后將具有酰胺結(jié)構(gòu)的分子6i在三氯氧磷的作用下，能高產(chǎn)率的將羥基轉(zhuǎn)化為氯原子，從而也將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成了全芳香性的吡唑并吡啶并噠嗪骨架10（圖6 D）。 為了探究反應(yīng)的歷程，作者隨后進(jìn)行了一系列的機(jī)理驗證實驗（圖7）。首先，α-碘苯乙酮(1ad)和苯基酮醛水合物(1ac)被鑒定為反應(yīng)中間體（圖7 a和b）。此外，深入研究苯基酮醛水合物(1ac)作為底物時的轉(zhuǎn)化情況，在沒有I2的情況下與2a和3a反應(yīng)，產(chǎn)率會下降至52%；而當(dāng)同時沒有I2和DTBP存在時，幾乎不能獲得產(chǎn)物。而當(dāng)僅用HI作為添加劑，目標(biāo)產(chǎn)物產(chǎn)率能達(dá)到65%。說明這個轉(zhuǎn)化過程中酸度和碘濃度都很重要都十分關(guān)鍵，而DTBP的存在則可以提升反應(yīng)產(chǎn)率（圖7b）。隨后，作者嘗試了三種自由基捕獲試劑對于反應(yīng)的影響，作者認(rèn)為C-N的裂解開環(huán)過程應(yīng)該不是自由基驅(qū)動的反應(yīng)歷程（圖7c）。 根據(jù)探究實驗和相關(guān)文獻(xiàn)的支撐，作者提出了一個可能的反應(yīng)機(jī)理，通過使用氘代苯乙酮作為反應(yīng)機(jī)理的探針，并且得到了原位高分辨質(zhì)譜的進(jìn)一步的支持（圖7d）。由氘代苯乙酮啟動的多米諾反應(yīng)由碘代反應(yīng)和Kornblum氧化產(chǎn)生苯基乙二醛中間體1ab-D，隨后5-氨基吡唑的C-4位對1ab-D進(jìn)行親核加成以獲得中間體A，緊接著A發(fā)生消除脫水獲得烯基亞胺結(jié)構(gòu)的雙烯體B。與此同時，在質(zhì)子酸催化下，3a進(jìn)行1,5-氫遷移產(chǎn)生了瞬時脫芳構(gòu)化的互變異構(gòu)體，以用于氮雜的極性[4+2]環(huán)化反應(yīng)獲得中間體C。而HRMS強(qiáng)有力的證實了C-3和C-4位的C-H鍵氧化優(yōu)先于C-N鍵的氧化，胺縮醛中間體D的生成則使得六元環(huán)更趨近于芳香性的吡啶環(huán)，吡啶環(huán)的芳構(gòu)化動力和在質(zhì)子協(xié)助下從而驅(qū)動了C-N鍵的消除開環(huán)，以獲得中間體F。最后，開環(huán)得到的游離氨基會和羰基脫水得到最后的6/6/6稠環(huán)分子骨架4a，從而完成羥基吡唑向稠雜環(huán)的骨架編輯。綜上所述，吳安心和向嘉辰團(tuán)隊報道了一種使用芳基乙酮、5-氨基吡唑和5-羥基吡唑的多組分反應(yīng)，以合成吡唑并吡啶并噠嗪-6-酮骨架。它為吡唑骨架編輯提供了一個獨特的范例，其中5-羥基吡唑作為新生成的6/6稠合雙環(huán)的五原子系鏈。該反應(yīng)由I2-DMSO試劑體系所實現(xiàn)，并由DTBP促進(jìn)轉(zhuǎn)化，具有高產(chǎn)率和良好的官能團(tuán)相容性，因此可以以模塊化的方式獲得具有藥用價值的富含氮原子的三環(huán)化合物。機(jī)理研究支持[4+2]環(huán)化和C-N鍵的芳構(gòu)化驅(qū)動的消除反應(yīng)是實現(xiàn)轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵。在我們的條件下，吡唑核心中最弱的N-N鍵的先斷開完全被避免。我們預(yù)計我們的環(huán)升級策略將擴(kuò)展到其他芳香族化合物。 該工作以“Transforming an azaarene into the spine of fusedbicyclics via cycloaddition-induced scaffold hopping of 5-Hydroxypyrazoles”為題發(fā)表在Nature Communications（DOI: 10.1038/s41467-024-55312-9; Nat. Commun.2024, 15, 10907.）上。第一作者為華中師范大學(xué)2021級博士研究生周游，通訊作者為華中師范大學(xué)吳安心教授和東南大學(xué)向嘉辰副教授。研究工作得到了國家自然科學(xué)基金（22171098和22301035）的大力資助；同時也獲得了成都硅寶科技股份有限公司的大力支持。
吳安心課題組自2003年成立以來一直從事超分子化學(xué)和有機(jī)方法學(xué)研究。研究側(cè)重點是基于分子集群的自分類原理探尋小分子自組織合成復(fù)雜結(jié)構(gòu)體的內(nèi)在規(guī)律，從而產(chǎn)生新穎的合成設(shè)計策略和探索新型合成方法學(xué)，并由此探求藥物分子高效簡潔的合成新方法，實現(xiàn)活性天然產(chǎn)物的一鍋直接全合成；所開拓的I2-DMSO組合試劑介導(dǎo)下基于原位捕獲甲基酮構(gòu)建雜環(huán)的反應(yīng)系統(tǒng)被學(xué)界譽(yù)為是雜環(huán)合成工具箱（a powerful tool in the one-pot synthesis of heterocycles），在有機(jī)合成屆受到高度贊譽(yù)和廣泛應(yīng)用。近年來，課題組開展了金屬化學(xué)和自由基化學(xué)的研究，并取得了階段性成果。課題組已經(jīng)在國際知名學(xué)術(shù)期刊發(fā)表論文200余篇，包括J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Nat. Commun., Chin. Chem. Lett., Org. Lett., Chem. Commun., Org. Chem. Front., Chin. J. Chem., Adv. Synth. Catal., J. Org. Chem., Chem. Eur. J.等國際知名期刊。課題組目前有博士6名、碩士9名。
吳安心，華中師范大學(xué)教授，博士生導(dǎo)師，國務(wù)院政府特殊津貼專家，湖北省有突出貢獻(xiàn)中青年專家，武漢市優(yōu)秀科技工作者。1985年于蘭州大學(xué)化學(xué)系獲得學(xué)士學(xué)位。1988年于中國科學(xué)院蘭州化學(xué)物理研究所獲理學(xué)碩士。1988年至1994年，在蘭州大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系任教。1997年于蘭州大學(xué)獲得理學(xué)博士學(xué)位，師從潘鑫復(fù)教授。1997年09月至2001年03月，在香港科技大學(xué)化學(xué)系從事博士后研究，師從戴偉民教授。2001年04月至2003年07月，在美國馬里蘭大學(xué)化學(xué)與生物化學(xué)系從事博士后研究，師從Lyle Isaacs教授。2003年07月至今于華中師范大學(xué)工作。主持國家自然科學(xué)基金重點與面上項目十余項。向嘉辰，東南大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院副教授，博士生導(dǎo)師。2012 年本科畢業(yè)于華中師范大學(xué)（化學(xué)與生物學(xué)基地班）。2018 年于華中師范大學(xué)獲得博士學(xué)位，導(dǎo)師為吳安心教授。2017-2018 年期間，在中科院上海有機(jī)化學(xué)研究所聯(lián)合培養(yǎng)，師從游書力院士。2018-2020 年，在瑞士洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院（EPFL）從事博士后研究，合作導(dǎo)師為祝介平教授。2021 年 03 月至今于東南大學(xué)工作。現(xiàn)以第一作者/通訊作者身份在Nat Commun., Angew. Chem. Int. Ed., Org. Lett., J. Org. Chem., 等國際權(quán)威期刊上發(fā)表論文二十余篇。
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