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近日，南京大學(xué)董昊教授課題組基于“計算驅(qū)動+實驗驗證”的研究范式，通過調(diào)節(jié)溶液的pH實現(xiàn)對于兩親型七肽Ac-IHIHIQI-NH₂（IIQ）的結(jié)構(gòu)、形貌和熒光性質(zhì)的精確控制，發(fā)現(xiàn)自組裝結(jié)構(gòu)中的多肽主鏈間氫鍵網(wǎng)絡(luò)是其固有熒光的主要來源，且具有保守性。

本研究中，研究人員通過全原子分子動力學(xué)模擬，預(yù)測IIQ序列在從強酸到強堿的pH范圍內(nèi)均可以自組裝成有序結(jié)構(gòu)，并從原子層面闡明了結(jié)構(gòu)與環(huán)境因素之間的相互作用機制。其中溶液中的抗衡離子與帶電側(cè)鏈之間的相互作用在強酸/堿性條件下對自組裝結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性起到關(guān)鍵作用。

圖1. 計算預(yù)測不同pH條件下多肽具有不同的自組裝結(jié)構(gòu)和相互作用模式

研究人員通過圓二色譜表征，證實IIQ序列在不同pH條件下均可維持其β折疊片自組裝結(jié)構(gòu)。與此同時，原子力顯微鏡等顯微技術(shù)揭示了自組裝結(jié)構(gòu)在不同pH環(huán)境中存在顯著的形態(tài)學(xué)差異；這些形態(tài)變化與多肽鏈的局部電荷分布及與環(huán)境的相互作用密切相關(guān)。模擬預(yù)測結(jié)果與實驗驗證數(shù)據(jù)的高度一致性，充分說明計算驅(qū)動方法在研究多肽自組裝體結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系方面的有效性，也從原子層面揭示了pH變化如何精細(xì)調(diào)控多肽的自組裝過程及其最終結(jié)構(gòu)形態(tài)。

圖2. 實驗驗證多肽自組裝結(jié)構(gòu)的差異性和熒光特性的保守性

本研究觀察到所有自組裝體系在約305 nm處均呈現(xiàn)出明顯的熒光峰。第一性原理計算揭示了該固有熒光峰的本質(zhì)，即肽鏈中部的主鏈酰胺鍵在致密的氫鍵網(wǎng)絡(luò)保護下受激發(fā)，經(jīng)歷電荷轉(zhuǎn)移而產(chǎn)生。這種由自組裝導(dǎo)致的主鏈氫鍵網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)特征顯著促進了分子軌道的重疊，為電荷轉(zhuǎn)移過程提供了有利的條件。

進一步的研究表明，體系的熒光強度對溶液pH表現(xiàn)出顯著的依賴性：在近中性條件下，自組裝結(jié)構(gòu)更為致密，則體系展現(xiàn)出較強的熒光強度。而分子動力學(xué)模擬揭示了pH值對自組裝體主鏈間氫鍵的距離、角度以及能量分布的影響。這些參數(shù)的變化直接關(guān)聯(lián)到多肽鏈的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性及其動態(tài)行為，進而影響體系的熒光特性。因此，溶液pH不僅調(diào)控多肽鏈的自組裝過程，也對其熒光行為產(chǎn)生顯著的影響。

圖3. 多尺度模擬計算揭示多肽自組裝誘導(dǎo)熒光的分子機制

在前期工作中，董昊教授課題組基于計算驅(qū)動的研究思路，研究了七肽催化pNPA水解（J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 223.）和硅烷產(chǎn)氫（J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 13488.）以及環(huán)二肽催化pNPA水解（Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 17164.）的分子反應(yīng)機理及層級組裝機制，并系統(tǒng)總結(jié)了理論計算在自組裝多肽催化反應(yīng)機制研究中的進展（Meth. Enzymol. 2024, 697, 321.）。在上述工作基礎(chǔ)上，課題組繼續(xù)深入探索pH調(diào)控與自組裝結(jié)構(gòu)以及光學(xué)性質(zhì)之間的內(nèi)在聯(lián)系，秉持計算驅(qū)動結(jié)合實驗驗證的研究思路，深入解析多肽層級自組裝復(fù)雜過程中各因素間的相互作用關(guān)系，揭示出多肽層級自組裝誘導(dǎo)熒光的全新機制，深化了對環(huán)境因素調(diào)控多肽自組裝行為的認(rèn)識，在熒光探針等生物醫(yī)藥領(lǐng)域具備潛在的應(yīng)用價值。

南京大學(xué)2023級博士生王曉雨為論文的第一作者，楊玉欽博士和碩士生楊昊琨為論文的共同第一作者，董昊教授為論文的通訊作者。

董昊，南京大學(xué)匡亞明學(xué)院教授、博士生導(dǎo)師。研究領(lǐng)域是發(fā)展多尺度的理論計算方法并結(jié)合機器學(xué)習(xí)方法，用以準(zhǔn)確、高效的處理復(fù)雜體系的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、變化規(guī)律及調(diào)控機制。已在Science、JACS、PNAS、Nat Commun、Angew Chemie等期刊發(fā)表論文七十余篇，獲批算法開發(fā)相關(guān)的計算機軟件著作權(quán)三項。先后入選南京大學(xué)登峰B、江蘇特聘教授、江蘇省優(yōu)青等，主持多項國家級、省部級科研項目，曾榮獲“南京大學(xué)青年五四獎?wù)隆薄?/span>