光/手性Lewis酸協(xié)同催化苯并環(huán)丁烯酮的C1-C8鍵活化不對稱氮雜-[4+2]環(huán)加成反應
論文DOI：10.1038/s41467-024-55110-31. 苯并環(huán)丁烯酮的C-C鍵裂解與重組苯并環(huán)丁烯酮C-C鍵的斷裂和重組是合成環(huán)狀化合物的重要方法，該方面研究已取得重要進展。通過調整底物和催化劑結構可以實現苯并環(huán)丁烯酮C1-C2鍵和C1-C8鍵的選擇性氧化加成，生成五元金屬環(huán)中間體。隨后與張力環(huán)、不飽和雙鍵或三鍵發(fā)生遷移插入反應，從而實現并環(huán)、橋環(huán)和稠環(huán)骨架的構建（圖1）。由于C1-C2鍵氧化加成生成的芳基金屬物種比C1-C8鍵斷裂生成的烷基金屬中間體更加穩(wěn)定，所以現階段報道主要集中于C1-C2鍵活化，C1-C8鍵活化研究較少。此外，苯并環(huán)丁烯酮的C-C鍵鍵能較高，通常需要使用貴金屬在高溫下進行反應。因此，發(fā)展條件溫和、綠色高效的不對稱催化策略，實現苯并環(huán)丁烯酮的區(qū)域選擇性C-C鍵活化/環(huán)化具有重要研究意義。圖1.傳統(tǒng)過渡金屬活化苯并環(huán)丁烯酮策略α-裂解反應（Norrish-I）是激發(fā)態(tài)羰基的基本反應類型之一，也是實現羰基α-位C-C鍵活化的重要策略。反應機理如下（圖2）：基態(tài)（S0）環(huán)酮在光照射下到達激發(fā)單重態(tài)（S1），隨后經系間竄越（ISC）到達具有雙自由基性質的激發(fā)三重態(tài)（T1），隨后發(fā)生鄰位C-C鍵均裂和C=O雙鍵的重組，生成雙碳自由基中間體。酮的Norrish-I型反應在溫和條件下可實現羰基α-位C-C鍵均裂，根據鍵能以及生成自由基的穩(wěn)定性可以實現苯并環(huán)丁烯酮的選擇性C-C鍵活化。近幾年，我們團隊利用光/手性Lewis酸協(xié)同催化策略，實現了多類新型不對稱催化反應（J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 22140; Chem. Sci. 2022, 13, 8576; J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 23457; CCS Chem. 2024, accepted, 10.31635/ccschem.024.202404257）?；诖?，我們期望利用光/手性雙氮氧金屬配合物（馮催化劑）協(xié)同催化體系，在溫和條件下實現苯并環(huán)丁烯酮的區(qū)域專一性C1-C8鍵活化/不對稱氮雜-[4+2]環(huán)加成反應，合成具有重要用途的手性苯并六元內酰胺化合物（圖3）。圖3. 光/手性Lewis酸協(xié)同催化苯并環(huán)丁烯酮的C1-C8鍵活化不對稱環(huán)加成反應設計通過條件篩選確定了反應的最優(yōu)條件，并在此條件下進行了底物擴展。發(fā)現底物普適性好，一系列苯并環(huán)丁烯酮和苯并磺酰亞胺都能順利轉化為相應含有四取代立體中心的光學活性多環(huán)3,4-二氫異喹啉酮化合物（圖4）。圖4. 苯并環(huán)丁烯酮與苯磺酰亞胺的不對稱環(huán)加成反應底物范圍。圖片來源：Nat. Commun.此外，該光介導的苯并環(huán)丁烯酮的區(qū)域專一性C1-C8鍵活化策略也為小檗堿家族化合物，如Gusanlung A, Gusanlung B, Gusanlung D, Xylopinine及其類似物的合成和修飾提供了高效新方法（圖5）。圖5. 苯并環(huán)丁烯酮與3,4-二氫異喹啉環(huán)加成的底物范圍。圖片來源：Nat. Commun.為了探究該反應機理，我們在標準反應條件下進行了自由基捕捉實驗（圖6a），加入TEMPO對反應幾乎無影響，而在不加亞胺的情況下可以分離得到苯并環(huán)丁烯酮與兩分子TEMPO的偶聯(lián)產物G1，為苯并環(huán)丁烯酮經歷Norrish I型反應歷程的C1-C8鍵均裂提供了重要依據。值得注意的是，在標準反應條件下自由基捕獲劑并未影響目標產物生成，這表明雙自由基中間體可能經歷了快速系間竄越（ISC），轉化為更穩(wěn)定的鄰亞甲基聯(lián)烯酮中間體Int-2再與亞胺發(fā)生環(huán)加成反應。圖6. 光/手性Lewis酸協(xié)同催化反應中間體驗證。圖片來源：Nat. Commun.為進一步確定反應經歷鄰亞甲基聯(lián)烯酮中間體Int-2，我們還進行了對照實驗（圖6b）。苯并環(huán)丁烯酮在加熱條件下可異構化為Int-2，實現非光照下該中間體的原位生成?；诖?，我們改用1,1,2,2-四氯乙烷為溶劑，在無光照條件下將反應溫度提高至150 oC，A1與D1能夠順利發(fā)生反應，并以64%收率和27% ee得到產物E1。這一結果證明了Int-2中間體的存在，而對映選擇性相較于光反應條件的大幅降低也表明了光催化策略在提高反應活性和選擇性方面的優(yōu)勢。圖7. 光/手性Lewis酸協(xié)同催化反應歷程以及對映選擇性控制模型。圖片來源：Nat. Commun.基于上述實驗結果，我們提出了反應可能經歷的途徑。A1經光照后到達激發(fā)單重態(tài)S1，隨后發(fā)生系間竄越到達激發(fā)三重態(tài)T1，經Norrish I型裂解實現C1?C8鍵均裂，生成雙自由基中間體Int-1。該中間體快速發(fā)生系間竄越得到鄰亞甲基聯(lián)烯酮中間體Int-2，其與Ni(II)/L3-PisEPh配合物活化的D1發(fā)生不對稱[4+2]環(huán)加成反應得到產物E1。密度泛函理論（DFT）計算結果表明，生成R構型產物（TS-R）的過渡態(tài)能壘要比形成S構型產物（TS-S）的過渡態(tài)能壘高出3.1 kcal/mol。因此，中間體Int-2更傾向于從D1的Re面（TS-S）接近，生成S構型的產物。弱相互作用分析表明，這種差異主要來源于TS-S中，Int-2與L3-PisEPh的酰胺芳基部分之間存在C-H???π相互作用。此外，還計算了Int-1直接與D1發(fā)生自由基加成的途徑，結果顯示反應能壘很高。結合控制實驗，作者認為該反應可能不涉及自由基加成機制。綜上所述，該工作實現了首例光介導苯并環(huán)丁烯酮異構化/不對稱氮雜-[4+2]環(huán)加成反應?；谧杂苫蹲綄嶒?，控制實驗以及DFT計算，證明了鄰亞甲基聯(lián)烯酮是該反應的關鍵活性中間體，同時排除了自由基加成機理?？傊?，本文所描述的光/手性Lewis酸協(xié)同催化策略不僅為苯并環(huán)丁烯酮的區(qū)域專一性C-C鍵活化/環(huán)化反應提供了新催化體系，也為小檗堿家族類似物的高效合成提供了新方法。利用該光介導單一手性Lewis酸催化策略，有望實現更多具有挑戰(zhàn)性的新反應。
2015年9月至2019年6月就讀于南昌大學化學學院應用化學專業(yè)，獲工學學士學位。2019年9月進入四川大學化學學院，在馮小明教授指導下攻讀博士學位（碩博連讀），研究方向為不對稱合成。主要從事不對稱催化、光催化和有機硅化學方面的研究，發(fā)展了系列不對稱催化新反應、新方法和新策略，為一些具有生物活性手性化合物的合成提供了高效新途徑。目前以第一作者或通訊作者在CCS Chem.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem.、Nat. Commun.等期刊發(fā)表SCI論文30余篇，其中應邀撰寫綜述或亮點評述7篇，多篇論文被選為封面論文、VIP論文或被Synfacts、Synlett、Org. Chem. Highlights等雜志評述，授權中國發(fā)明專利2項。主要從事新型手性催化劑的設計合成、不對稱催化反應、手性藥物和生理活性化合物的高效高選擇性合成研究。針對不對稱合成中發(fā)展新型優(yōu)勢手性催化劑、新反應和新策略等核心問題，進行系統(tǒng)深入的研究。以廉價易得的氨基酸為原料，設計合成了多種具有原創(chuàng)性和特色的優(yōu)勢手性催化劑和配體，其中手性雙氮氧化合物被稱為“馮氏配體”面向全世界銷售，實現了70多類重要不對稱反應。詳見課題組主頁http://www.scu.edu.cn/chem_asl馮小明院士研究團隊因科研工作和發(fā)展需要，誠聘博士后和研究助理數名，研究方向包括：1. 有機合成化學（包括金屬有機化學、不對稱合成、C-H鍵活化等）；2. 有機半導體材料合成；3. 高分子合成；4. 計算化學（包括量子化學，分子動力學模擬，第一性原理計算）。待遇面談。有意者請將詳細個人簡歷（包括學習工作經歷、研究內容簡介、獲得成果列表等）發(fā)送郵件至liuxh@scu.edu.cn（劉老師）并抄送至41638389@qq.com。文獻詳情：
Aza-[4?+?2]-cycloaddition of benzocyclobutenones into isoquinolinone derivatives enabled by photoinduced regio-specific C–C bond cleavage
Liangkun Yang, Shiyang Li, Lichao Ning, Hansen Zhao, Liang Zhou, Weidi Cao & Xiaoming Feng
Nature Communications，2025
https://doi.org/10.1038/s41467-024-55110-3
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