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通過1,2-遷移介導(dǎo)的不對稱反應(yīng)是一種常用的構(gòu)建手性有機(jī)硼酸酯的方法，盡管該領(lǐng)域已取得了一定的進(jìn)展，但現(xiàn)有研究主要集中于中心手性的構(gòu)建（圖1c）。上?？萍即髮W(xué)高得偉課題組圍繞有機(jī)硼的手性遷移化學(xué)與可控轉(zhuǎn)化開展了系統(tǒng)研究（Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202318441.; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202312605.; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202307447.; Org. Lett. 2024, 26, 1595?1600.; Trends Chem. 2024, 6, 211?212.）。基于聯(lián)芳基軸手性骨架和環(huán)丁烷結(jié)構(gòu)在合成化學(xué)與藥物化學(xué)中的潛在應(yīng)用前景，近期他們利用BCB衍生的硼酸酯復(fù)合物的高張力特性，誘導(dǎo)其發(fā)生1,2-遷移反應(yīng)，并捕獲體系中生成的匹配的二價鈀非對映異構(gòu)體，成功實(shí)現(xiàn)了一系列阻轉(zhuǎn)異構(gòu)環(huán)丁烷硼酸酯的高效不對稱合成。值得一提的是，該過程中的動態(tài)動力學(xué)不對稱轉(zhuǎn)化順利進(jìn)行，對于實(shí)現(xiàn)高立體選擇性起到了關(guān)鍵作用。此外，由于pinacol基團(tuán)位阻效應(yīng)和BCB的電子效應(yīng)，導(dǎo)致遷移過程中形成的物種無法從endo面進(jìn)攻鈀（II）中間體，從而選擇性地生成順式環(huán)丁烷產(chǎn)物。目標(biāo)產(chǎn)物中的C?B鍵將極大地促進(jìn)后續(xù)的官能團(tuán)轉(zhuǎn)化，為構(gòu)建軸手性環(huán)丁烷分子庫提供了新的策略（圖1d）。

圖1. 研究背景和課題設(shè)想

他們制備了由雙環(huán)[1.1.0]丁基亞砜(1)和PhBpin（2a）衍生的BCB硼酸酯復(fù)合物，在金屬Pd催化下與聯(lián)芳基三氟甲磺酸酯（3a）發(fā)生遷移偶聯(lián)反應(yīng)，高效制備了軸手性環(huán)丁烷硼酸酯4a（圖2）。值得注意的是，在該反應(yīng)中只觀察到順式的環(huán)丁烷產(chǎn)物。在一系列的手性配體篩選后，他們發(fā)現(xiàn)雙膦配體L7可以取得最優(yōu)的立體選擇性。在此基礎(chǔ)上，通過仔細(xì)篩選鈀源和各組分的配比，產(chǎn)率可以進(jìn)一步提高到90%。最后，以甲苯為催化劑的配位溶劑，以82%的分離收率得到93% ee的4a（核磁收率95%）。

圖2. 反應(yīng)條件優(yōu)化

在確定反應(yīng)的最優(yōu)條件后，作者系統(tǒng)地研究了聯(lián)芳基三氟甲磺酸酯3和各種芳基或烯基取代的有機(jī)硼酸酯2的底物普適性（圖3）。該反應(yīng)對底物3上吡啶環(huán)或萘基/苯基上不同電性的取代基都表現(xiàn)出很好的兼容性（4b?i）。底物上連有嘧啶、吡嗪基團(tuán)時能以較高的收率和高對映選擇性得到目標(biāo)產(chǎn)物4j?k。此外，具有供電子（2n?s）、吸電子（2t?w）和電中性（2x?za）的芳基硼酸酯以及多種雜環(huán)硼酸酯（2zb?zh）都可以適用于該反應(yīng)。盡管在含有烯烴官能團(tuán)時，底物（2zi?zl）遷移時有可能存在競爭反應(yīng)，包括1,2-遷移至張力環(huán)的σ鍵或烯烴單元，但該反應(yīng)選擇性地遷移至張力環(huán)硼酸酯復(fù)合物的C?C σ鍵而不是C=C鍵。此外，他們使用從萘普生、萜類和固醇類衍生的硼酸酯，都取得了不錯的反應(yīng)結(jié)果。底物中的手性環(huán)境對非對映選擇性影響不大，主要是由配體來決定（4zm?zq）。

圖3. 聯(lián)芳基骨架、芳基、乙烯基和天然產(chǎn)物衍生的硼酸酯底物普適性的考察

隨后，作者在進(jìn)行烷基硼酸酯的底物拓展時發(fā)現(xiàn)對映選擇性低于芳基硼酸酯，這可能是由于烷基遷移速率可能與聯(lián)芳基二價鈀中間體異構(gòu)化的速度不匹配所導(dǎo)致的。在仔細(xì)考察反應(yīng)條件后，使用配體L8時，可以取得優(yōu)秀的對映體選擇性控制和良好的收率。無論是使用線性的、環(huán)狀的，還是含有芐基、烷基溴、醚、烯基、酯和酰胺基團(tuán)的硼酸酯底物，都能以不錯的收率和高對映選擇性得到軸手性環(huán)丁烷硼酸酯。值得一提的是，該方法適用于聯(lián)硼酸頻那醇酯，合成軸手性偕二硼目標(biāo)分子（圖4）。

圖4. 烷基硼酸酯和聯(lián)硼酸酯底物普適性考察

在反應(yīng)機(jī)理方面，他們發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用手性聯(lián)芳基三氟甲磺酸酯3a在60 °C反應(yīng)時，不發(fā)生消旋化，表明3a氧化加成生成的Pd（II）中間體可能會發(fā)生快速異構(gòu)化，發(fā)生動態(tài)動力學(xué)轉(zhuǎn)化過程。相反，分解的副產(chǎn)物3a'在60 ℃時表現(xiàn)出部分消旋化。由于在該反應(yīng)中經(jīng)常觀察到3a'的生成，作者認(rèn)為該副產(chǎn)物是在B-Ate復(fù)合物II的存在下3a分解產(chǎn)生的。B-Ate復(fù)合物II與ArLi和有機(jī)硼酸酯處于平衡狀態(tài)，在II的存在下，3a'的產(chǎn)率為49%，ee為82%，這可能是由于分解速度比消旋化速度慢所致（圖5a）。與此同時，使用消旋的底物3zzh反應(yīng)時，未觀察到偶聯(lián)產(chǎn)物，表明該反應(yīng)可能需要氮原子和金屬鈀配位輔助氧化加成等過程。同樣，在(rac)-3zzi反應(yīng)中只觀察到微量的4zzi的生成，進(jìn)一步表明形成一個五元環(huán)鈀中間體對反應(yīng)性至關(guān)重要（圖5b）。隨后作者進(jìn)行了手性底物和不同配體的反應(yīng)性的研究，研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用(R_a)-L7作為手性配體時，以43%的分離收率和91%的ee值得到目標(biāo)產(chǎn)物4a。同時伴隨著3a的分解副產(chǎn)物的生成，可能是由于體系中生成不匹配的Pd（II）中間體。當(dāng)(S_a)-L7為手性配體時，可能是生成了匹配的Pd（II）中間體，反應(yīng)能夠以83%的分離收率得到幾乎光學(xué)純的目標(biāo)產(chǎn)物4a，且3a的分解得到了明顯地抑制。當(dāng)使用消旋配體時，可能是兩種配體的反應(yīng)速度相差并不是特別大，以48%的收率和-15%的ee值得到目標(biāo)產(chǎn)物4a，且產(chǎn)生了大量的副產(chǎn)物3a’ （圖5c）。最后，非線性效應(yīng)研究表明在對映選擇性決定步驟中金屬和配體可能是1：1配位的（圖5d）。

圖5. 機(jī)理實(shí)驗

為了進(jìn)一步證明該方法的實(shí)用性，作者對底物3a進(jìn)行了放大量反應(yīng)，可取得較好的收率和對映選擇性?？紤]到環(huán)丁烷在合成化學(xué)和藥物化學(xué)中重要的應(yīng)用價值，作者對產(chǎn)物進(jìn)行了一系列的后續(xù)轉(zhuǎn)化（圖6），可以合成多種軸手性環(huán)丁烷分子。值得注意的是，在這些轉(zhuǎn)化過程中環(huán)丁烷的立體化學(xué)得以保持。

圖6. 反應(yīng)放大以及轉(zhuǎn)化研究

綜上所述，作者發(fā)展了一種由環(huán)張力釋放介導(dǎo)的BCB硼酸酯復(fù)合物的1,2-碳或硼的不對稱遷移偶聯(lián)反應(yīng)，成功構(gòu)建了一系列軸手性環(huán)丁烷硼酸酯。該方法適用于多種遷移官能團(tuán)，包括芳基、乙烯基、烷基和硼基等官能團(tuán)。此外，多種天然產(chǎn)物衍生的有機(jī)硼酸酯均能適用于該反應(yīng)，而底物中的復(fù)雜官能團(tuán)和立體環(huán)境對反應(yīng)活性影響較小。作者還通過一系列機(jī)理研究，深入討論了反應(yīng)的機(jī)制及動態(tài)動力學(xué)轉(zhuǎn)化過程?；谀繕?biāo)產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化進(jìn)一步證明了該類化合物可作為合成化學(xué)中重要的轉(zhuǎn)化砌塊。

該研究成果近期發(fā)表在Nat. Commun.期刊上。上?？萍即髮W(xué)博士研究生孫宇雯和上海工程技術(shù)大學(xué)碩士研究生趙家輝（與上海科技大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)）為本文的共同第一作者，上?？萍即髮W(xué)高得偉教授和上海工程技術(shù)大學(xué)馮煌迪教授為本文的通訊作者，上海科技大學(xué)為第一通訊單位。

高得偉，上海科技大學(xué)物質(zhì)學(xué)院研究員、博士生導(dǎo)師。2011年本科畢業(yè)于東北林業(yè)大學(xué)，2016年博士畢業(yè)于中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所（導(dǎo)師：游書力院士）。2016年至2020年先后在美國斯克利普斯研究所（合作導(dǎo)師：Keary M. Engle教授）和加州大學(xué)洛杉磯分校（合作導(dǎo)師：Yi Tang教授）從事博士后研究。2020年底建組以來，圍繞有機(jī)硼的手性遷移化學(xué)與可控轉(zhuǎn)化開展研究工作，以通訊作者和第一作者身份在包括Nat. Catal.（1篇），Nat. Commun.（1篇），Acc. Chem. Res.（1篇），J. Am. Chem. Soc.（5篇），Angew. Chem. Int. Ed.（3篇）等期刊發(fā)表論文23篇。研究工作受到C&E News、Trends Chem.、 Angew. Chem. Int. Ed. “Introducing...”專欄和Synfacts等專題介紹。曾獲2024年Thieme Chemistry Journals Award，2021年上海市海外領(lǐng)軍人才，2020年青年東方學(xué)者，2016年中國科學(xué)院-沙特基礎(chǔ)工業(yè)公司獎學(xué)金，2014年中科院院長獎學(xué)金等榮譽(yù)。目前擔(dān)任Science of Synthesis Early Career Advisory Board。

上?？萍即蟾叩脗フn題組誠聘有志于從事有機(jī)硼化學(xué)方向的研究生、博士后等加入小組，共同從事有機(jī)硼化學(xué)研究，歡迎與高老師聯(lián)系。

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