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圖1. 電催化不對稱C?H功能化的研究背景及意義

針對上述轉(zhuǎn)化瓶頸，基于課題組前期在電化學(xué)C?H官能化方面的工作積累（Nat. Commun. 2024, 15, 7428; Green Chem. 2024, 26, 11524; ACS Catal. 2021, 11, 6626），并鑒于雙吲哚軸向手性異構(gòu)體在化學(xué)、醫(yī)藥及材料科學(xué)中所扮演的重要角色。近日，廣州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院曾中一教授聯(lián)合高輝、易偉教授發(fā)展了綠色溫和的電催化對映選擇性串聯(lián)C?H吲哚化反應(yīng)，以精準構(gòu)筑雙吲哚軸向手性骨架。該方案以N-磺?；?2-炔基苯胺作為電化學(xué)兼容的吲哚等價體，無需額外添加化學(xué)氧化劑、且氫氣作為唯一副產(chǎn)物；通過融合實驗與密度泛函理論（DFT）計算進一步探究反應(yīng)機制，揭示反應(yīng)涉及Rh(III)?Rh(I)?Rh(III)催化循環(huán)且還原消除為反應(yīng)的決速步驟及對映選擇性的決定步驟，為后續(xù)不對稱電催化串聯(lián)反應(yīng)的設(shè)計與開發(fā)提供了重要參考。該成果于近期發(fā)表于《ACS Catalysis》 （DOI: 10.1021/acscatal.4c06594），廣州醫(yī)科大學(xué)為唯一完成單位。

為了驗證這一設(shè)想，作者首先選取N-甲苯磺?；?2-炔基苯胺（2a）作為吲哚等價體（圖2），經(jīng)過大量優(yōu)化得到最優(yōu)條件：5 mol% [Cp*RhCl?]?作為催化劑，ⁿBu₄NOAc作為電解質(zhì)和堿，等體積比的MeOH/CHCl₃作為混合溶劑，帶有兩根石墨氈（GF）電極的未分隔電解池在室溫下以2.0 mA恒電流電解6 h。在N-配位輔助下，多種（雜）芳烴可順利進行電催化串聯(lián)C?H吲哚化反應(yīng)，為構(gòu)建聯(lián)芳基骨架提供了統(tǒng)一且模塊化的方法，包括雙吲哚化合物（3, 4）、噻吩-吲哚類化合物（5）及芳基-吲哚類化合物（6?11）；此外，烯基C?H鍵也能發(fā)生吲哚化反應(yīng)（12）。

圖2. 電催化串聯(lián)C?H吲哚化的底物考察

在證明N-磺酰基-2-炔基苯胺可作為電化學(xué)兼容的吲哚等價體后，作者進一步探索反應(yīng)的不對稱版本。為此，他們選取3-乙基吲哚1k與N-甲苯磺酰基-2-炔基苯胺2a作為對映選擇性反應(yīng)的模板底物；在上述消旋版本的基礎(chǔ)上篩選并得到最終反應(yīng)條件：5 mol% (R)-Rh1作為催化劑，ⁿBu₄NOAc作為電解質(zhì)和堿，等體積比的MeOH/CHCl₃作為混合溶劑，1-AdCO₂H作為添加劑，帶有GF陽極和石墨（C）陰極的未分隔電解池在室溫下以2.0 mA恒電流電解6 h。在最優(yōu)條件下，作者隨后探究反應(yīng)的普適性（圖3）。末端為伯烷基（22?24）、仲烷基（25）、取代苯基（13 - 20）及雜芳基（21）的炔烴均能順利進行反應(yīng)，以優(yōu)異的對映選擇性和良好的產(chǎn)率得到相應(yīng)的雙吲哚手性產(chǎn)物；同時該策略也廣泛適用于氮原子上帶有芳基（26?28）、烯基（29）和脂肪族（30）磺?；亩喾N2-苯乙炔基苯胺底物。除乙基外，吲哚C3位的取代基還可拓展至正丁基（31）、芐基（32）和苯基（33）；常見官能團，如氯（24）、溴（14）、硅基（15）、乙?；?strong style="-webkit-tap-highlight-color: transparent;padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important">16）、三氟甲基（17）、三氟甲氧基（18）、酯基（19，23）、硝基（20）、噻吩基（21）和環(huán)丙基（25）都能很好地兼容。在2-嘧啶導(dǎo)向基的C5位引入甲基取代基也是可行的（34）。此外，異構(gòu)的4-嘧啶基和2 -吡啶基被證明是有效的導(dǎo)向基團（35, 36）；該電化學(xué)方法能使苯并喹啉也高效發(fā)生C?H吲哚化反應(yīng)，盡管對映選擇性中等（37）。值得一提的是，以化合物3和13的放大合成為例，所開發(fā)的消旋和不對稱的電氧化偶聯(lián)反應(yīng)均易于放大。

圖3. 電催化不對稱串聯(lián)C?H吲哚化反應(yīng)的底物考察

為了深入理解反應(yīng)機理，作者首先開展了系列實驗。相應(yīng)的C3位未取代/硼酯化吲哚均無法實現(xiàn)同樣的吲哚化反應(yīng)，從而排除了質(zhì)子化吲哚參與反應(yīng)的可能性（圖4a）；無論2-炔基苯胺存在與否，在CD?OD/CDCl?中均未能觀察到H/D交換，這表明C?H金屬化步驟是不可逆的（圖4b）；動力學(xué)同位素實驗得出KIE值為1.83（圖4c），揭示C?H鍵斷裂可能未涉及決速步驟，這與其DFT計算結(jié)果相符；未通電條件下，產(chǎn)物產(chǎn)率與銠催化劑的量對應(yīng)，以化學(xué)計量[CpRhCl?]?進行反應(yīng)時所得產(chǎn)率為57%（圖4d，左），同時縮短反應(yīng)時間能檢測到雙吲哚配位的Cp*Rh(I)配合物（圖4d，右），這意味著反應(yīng)不經(jīng)歷高價銠中間體[如Rh(IV)或Rh(V)]；使用化學(xué)計量或催化量的銠環(huán)中間體I均可獲得中等產(chǎn)率，這清楚地表明其參與到該催化轉(zhuǎn)化過程中（圖4e）。

隨后，作者進行了詳細的DFT計算（圖5a）。選取活性催化劑Cp*Rh(OAc)?為起點，2-炔基苯胺2a先經(jīng)歷去質(zhì)子化，再經(jīng)過分子內(nèi)親核環(huán)化，經(jīng)歷過渡態(tài)TS-1b生成INT-4b這一過程，因具有相當(dāng)高的能壘（ΔG^≠ = 42.9 kcal/mol）而被排除。相比之下，Rh(III)介導(dǎo)、OAc^?輔助的歷經(jīng)過渡態(tài)TS1的C?H鍵斷裂/金屬化過程，其自由能僅為15.4 kcal/mol，生成五元銠環(huán)中間體INT3；該陽離子銠物種作為Lewis酸協(xié)助與炔烴配位，并與2-炔基苯胺2a經(jīng)過渡態(tài)TS2發(fā)生親核環(huán)化（ΔG^≠ = 23.2 kcal/mol），得到雙吲哚金屬物種INT6。由于空間位阻效應(yīng)，發(fā)生還原消除反應(yīng)形成吲哚配位的Cp*Rh(I)需要較高自由能（26.8 kcal/mol，TS3）；基于此，作者推測該電化學(xué)反應(yīng)的決速步驟（RDS）是還原消除，而非C?H活化步驟。最后，在HOAc存在下，電化學(xué)促使Rh(I)氧化為活性Rh (III)催化劑，同時釋放產(chǎn)物和氫氣。此外，作者進一步對比了產(chǎn)生不同對映體所涉及的兩個關(guān)鍵過渡態(tài)TS3_S和 TS3_R之間的能量差；DFT計算表明，TS3_S的自由能比TS3_R低 2.4 kcal/mol，對應(yīng)的模擬ee值> 95%（圖5b）。這一結(jié)果與其實驗觀察高度吻合，即實驗所得的(S)-構(gòu)型產(chǎn)物具有優(yōu)異的對映選擇性。

圖5. DFT計算

基于上述實驗結(jié)果，作者提出了一種合理的催化循環(huán)（圖6）。起初，[Cp^xRhCl?]?與ⁿBu?NOAc或1-AdCO?H發(fā)生陰離子配體交換，生成手性催化劑Cp^xRhX?；該催化劑在堿的輔助下與3-乙基吲哚1k發(fā)生不可逆的C?H活化，形成五元銠環(huán)中間體B；隨后與2-炔基苯胺2a進行配位進而發(fā)生親核環(huán)化反應(yīng)，生成雙吲哚銠物種D，D再經(jīng)還原消除產(chǎn)生雙吲哚配位的Cp^xRh(I)配合物；最后歷經(jīng)陽極氧化再生活性Rh(III)催化劑，同時生成具有軸向手性產(chǎn)物13；在陰極表面則釋放出氫氣副產(chǎn)物。

圖6. 可能的反應(yīng)機制

曾中一，教授、廣東省重大人才青年項目（教育廳）。2018年獲得德國海德堡大學(xué)博士學(xué)位；隨后分別于瑞士蘇黎世大學(xué)和德國波鴻魯爾大學(xué)從事博士后研究；2021年底以南山學(xué)者特聘教授加入廣州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院。主持國家自然科學(xué)基金、省市級科研項目多項。研究興趣為含氮雜環(huán)類藥骨架的設(shè)計、綠色合成及其藥學(xué)應(yīng)用；以第一/通訊作者在Angew. Chem. Int. Ed.、Nat. Commun.、ACS Catal.、Coord. Chem. Rev.、Green Chem.等著名期刊上發(fā)表論文二十余篇。

易偉，呼吸疾病國家重點實驗室教授、廣州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院副院長（分管科研）；博士生導(dǎo)師、南山學(xué)者杰出人才、廣東省杰青、廣州市嶺南英杰；中科院青年創(chuàng)新促進會會員、中國藥學(xué)會會員、中國藥理學(xué)會會員、中國化學(xué)會會員。主要從事以結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)、功能為導(dǎo)向的創(chuàng)新藥物設(shè)計與發(fā)現(xiàn)。迄今在Nature、Cell Res.、Chem、Angew. Chem. Int. Ed.、Adv. Sci.、ACS Catal.、Chem. Sci.、PNAS、APSB等國際著名期刊上已發(fā)表研究論文100余篇，總他引率4000余次，h指數(shù)大于40。申請國內(nèi)外發(fā)明專利10余項（包括美國專利一項、PCT五項），其中部分已成功轉(zhuǎn)讓，總金額近800萬美元。

高輝，廣州醫(yī)科大學(xué)研究員、“南山學(xué)者”教授，博士生導(dǎo)師，廣州市高層次人才，廣東省藥理學(xué)會科學(xué)普及專業(yè)委員會委員、廣東省生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會藥品食品智能制造工程分會委員，主要從事藥物合成反應(yīng)機制研究、計算加速藥物設(shè)計以及人工智能藥學(xué)的研究。發(fā)表SCI論文80余篇，其中以第一作者或通訊作者（含并列）在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., ACS Catal.等國際著名期刊上發(fā)表論文30篇(其中IF>10的論文8篇)；主持國家自然科學(xué)基金、廣東省自然科學(xué)基金（3項）等。