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近日，湖南師范大學(xué)黃學(xué)良教授課題組開發(fā)了一種鈀卡賓橋聯(lián)C(sp³)-H活化反應(yīng)策略，通過芳基鹵化物與吲哚衍生的磺酰腙反應(yīng)，實現(xiàn)吲哚環(huán)去芳構(gòu)化并完成吲哚雜環(huán)型o-QDMs中間體的構(gòu)建。該中間體與磺酰亞胺和3-硝基吲哚發(fā)生D-A反應(yīng)，可以快速構(gòu)建具有吲哚啉及咔唑結(jié)構(gòu)的雜環(huán)化合物。該方法有望用于相關(guān)活性分子和功能材料分子的合成。

圖1：鈀催化生成o-QDM物種

在最優(yōu)條件下，作者對底物范圍進(jìn)行了考察,實驗結(jié)果表明，一系列的3-硝基吲哚和吲哚磺酰腙能夠以中等偏上的產(chǎn)率順利的轉(zhuǎn)化為吲哚并[2,3-b]咔唑化合物。（圖2）

圖2：吲哚磺酰腙與3-硝基吲哚合成吲哚并[2,3-b]咔唑的底物范圍

此外，不同取代基的磺酰亞胺與吲哚磺酰腙也能很好的構(gòu)建一系列γ-咔啉化合物，具有優(yōu)異的非對映選擇性。

圖3：吲哚磺酰腙與磺酰亞胺合成γ-咔啉的底物范圍

在機(jī)理方面，作者探究了3-硝基吲哚和磺酰亞胺的反應(yīng)性。在甲苯、K₃PO₄的存在下，2a與3a的兩組分一鍋兩步法，氧化后以67%的收率可得到7a。然而，2a與5a的二組分反應(yīng)卻沒有得到相應(yīng)的γ-咔啉化合物。隨后，作者制備了苯基取代的吲哚磺酰腙9a，在相同的條件下分別與3a、5a進(jìn)行二組分反應(yīng)，最終以90%、40%的分離收率得到相應(yīng)化合物。該實驗結(jié)果表明，3-硝基吲哚3a相較于N-磺酰亞胺5a對原位生成的o-QDMs反應(yīng)活性更高，而含有苯基取代的o-QDMs比2a生成的o-QDMs具有更高的活性。

圖4：3-硝基吲哚和N-磺酰亞胺的二組分反應(yīng)

為了深入研究反應(yīng)機(jī)理，作者進(jìn)行了氘代實驗，以3-硝基吲哚3a和N-磺酰亞胺5a作為反應(yīng)底物時，均能得到D-4a和D-6a，且K_H/K_D值相對較低，實驗結(jié)果表明2a中的甲基中C-H鍵斷裂不是決速步。

圖5：機(jī)理實驗

作者與山東大學(xué)的陸剛教授合作，對Pd催化的溴苯1a與2a的偶聯(lián)原位生成o-QDM機(jī)理進(jìn)行了密度泛函理論(DFT)計算，進(jìn)一步加深了對反應(yīng)機(jī)理的理解?；谝陨系膶嶒灲Y(jié)果，作者提出了反應(yīng)可能經(jīng)歷的途徑，Pd (0)催化劑與PhBr氧化加成得到INT1中間體，在堿的作用下，2a可以生成重氮化合物，與INT1作用，生成鈀卡賓中間體INT3，隨后進(jìn)行了分子內(nèi)的遷移插入，從而得到η-烯丙基鈀物種INT4，通過β-H的消除或者C-H鍵的活化可以獲得關(guān)鍵物種o-QDM，計算結(jié)果表明，β-H的消除需要41.5 kcal/mol (TS3)的高能壘。相比之下，計算出的C-H活化的能壘要低得多(TS4, ΔG= 3.5 kcal/mol)。C-H的活化生成SPhos-Pd (0)與o-QDM的絡(luò)合物，最后原位形成的o-QDM與親雙烯體3-硝基吲哚、N-磺酰亞胺進(jìn)行D-A環(huán)加成反應(yīng)。計算得到[4+2]的過渡態(tài)表明，TS5觀察到6a非對映體TS5比TS6的能壘低2.9 kcal/mol，其主要原因是由于TS5中亞胺的苯基與能與π-軌道之間相互作用，增加了TS5的穩(wěn)定性。這也是N-磺酰亞胺進(jìn)行D-A環(huán)加成反應(yīng)能產(chǎn)生優(yōu)異的非對映選擇性的原因。

圖6：機(jī)理計算與可能反應(yīng)路徑的提出

作者開發(fā)了一種卡賓橋聯(lián)C(sp³)-H活化的反應(yīng)策略，首次應(yīng)用二組分的偶聯(lián)原位形成o-QDMs，再與N-磺酰亞胺或3-硝基吲哚環(huán)化，高效制備了一系列吲哚啉及咔唑結(jié)構(gòu)的雜環(huán)化合物。該反應(yīng)條件溫和，能夠兼容不同類型的取代基。此外，該方法也可以應(yīng)用于生物活性分子或者功能材料分子的后修飾和合成，進(jìn)一步體現(xiàn)了在合成中的應(yīng)用潛力。這一成果近期發(fā)表在Nature Communications上，湖南師范大學(xué)黃學(xué)良教授和山東大學(xué)陸剛教授為共同通訊作者，文章的第一作者是湖南師范大學(xué)碩士研究生米一曼、劉爍月、汪依華和山東大學(xué)胡凌飛博士。

黃學(xué)良，湖南師范大學(xué)教授，博士生導(dǎo)師，湖南省“芙蓉學(xué)者獎勵計劃”特聘教授，“瀟湘學(xué)者”特聘教授，湖南省杰出青年基金獲得者，入選中國科學(xué)院“百人計劃”，福建省“青年拔尖人才”，獲“Thieme Chemistry Journals Award”學(xué)術(shù)獎項。2003年畢業(yè)于湖南科技大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，獲理學(xué)學(xué)士學(xué)位。2003年9月至2006年7月，于南開大學(xué)化學(xué)學(xué)院攻讀碩士學(xué)位（導(dǎo)師：吳世華教授）。2009年7月于中國科學(xué)院化學(xué)研究所獲得有機(jī)化學(xué)博士學(xué)位（導(dǎo)師：葉松研究員）。博士畢業(yè)后在德國馬普煤炭研究所Maulide教授組從事博士后研究，2012年轉(zhuǎn)為Research Scientist留所工作。2013年至2020年在中國科學(xué)院福建物質(zhì)結(jié)構(gòu)研究所工作，任課題組組長、博士生導(dǎo)師。2021年加入湖南師范大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院。近年圍繞橋聯(lián)C-H鍵活化在《Angewandte Chemie》，《Nature Communications》，《ACS Catalysis》，《Cell Reports Physical Science》等刊物發(fā)表多篇科研論文。

課題組長期招聘編制內(nèi)講師及師資博士后，歡迎與黃老師聯(lián)系（huangxl@hunnu.edu.cn）