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最近，烯烴雙碳官能團化已成為有機合成中的一種強有力的策略。通過在烯烴的π-鍵上同時引入兩個碳基團，可快速增加分子的復雜性。其中，烯烴的羧基-烷基化反應極具吸引力，因為羧基既是通用的合成中間體，也是一種特權的骨架（Figure 1A）。然而，直到最近，化學家們才開發(fā)相關羧基-烷基化反應的例子，主要涉及兩個關鍵的步驟：（1）通過烯烴的自由基加成引入烷基單元；（2）通過自由基極性交叉以及隨后碳負離子進攻親電CO₂從而引入羧基。值得注意的是，這種機理決定了特定的區(qū)域化學結果，使用所有這些方法都無法獲得區(qū)域異構體產(chǎn)物。Wickens團隊假設，是否可設計一種圍繞親核CO₂^??而不是親電CO₂進行烯烴的羧基-烷基化新機理，即通過CO₂^??向π-體系進行加成以進行羧基化以及通過自由基極性交叉與隨后的碳負離子進攻外部親電試劑進行烷基化反應（Figure 1B）。利用該策略，可獲得相反的區(qū)域化學結果，并增加大量極性親電試劑的范圍。同時，通過氫原子轉移從甲酸鹽中生成CO₂^??具有兩個明顯的優(yōu)勢。首先，使用甲酸鹽作為CO₂^??前體，通過消除競爭性的二氧化碳捕獲途徑，提供了用不同的碳親電試劑（carbogenic electrophiles）攔截碳陰離子機會。其次，甲酸鹽活化可以使用還原性敏感的親電試劑（Figure 1C）。近日，美國威斯康星大學麥迪遜分校Zachary K. Wickens與默克公司Charles S. Yeung團隊開發(fā)了一種新型的烯烴的羧基-烷基化反應（Figure 1D）。

在最初的研究中，作者專注于甲酸鹽方法中的一個關鍵化學選擇性問題（Scheme 1, top）。成功實現(xiàn)這種三組分偶聯(lián)需要CO₂^??更快地與烯烴發(fā)生自由基加成反應，而不是去還原醛。雖然該方法不涉及外部還原劑的使用，但CO₂本身是一種強的單電子還原劑可以還原醛。因此，使用烯烴1和醛3進行反應的研究表明，這兩個過程以相當?shù)乃俾拾l(fā)生，因此競爭性醛還原可能對所需的轉化產(chǎn)生影響（Scheme 1, middle）。然而，通過一鍋法競爭性實驗，相對速率發(fā)生明顯的變化（Scheme 1, bottom）。在這種情況下，形成C?C鍵的羧基化過程僅發(fā)生在醛還原過程中。因此，該化學選擇性決定事件與任一過程的速率決定步驟不相聯(lián)系。CO₂^??只能在與烯烴或醛發(fā)生不可逆反應時才能確定。同時，該反應的羧基化優(yōu)于醛還原?？傮w而言，雖然這兩個獨立過程的速率相似，但即使在還原敏感性的醛存在的情況下，也會優(yōu)先發(fā)生CO₂^??在π-鍵上的自由基加成。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

接下來，作者對烯烴的羧基-烷基化反應底物的范圍進行了擴展（Table 1）。首先，芳基上含有不同電性取代的乙烯基芳烴，均可順利反應，獲得相應的產(chǎn)物6-11，收率為52-62%，dr為1:1-3:1。丙烯酸酯，也是合適的底物，可以57%的收率得到產(chǎn)物12，dr為2:1。吡啶基取代的烯烴，可以64%的收率得到產(chǎn)物13，dr為2:1。含有質子官能團（如二級酰胺）取代的烯烴，也是合適的底物，獲得相應的產(chǎn)物14（收率為50%，dr為3:1）和22（收率為79%）。含有敏感性的硼酸酯取代的烯烴，也與體系兼容，可以76%的收率得到產(chǎn)物15，dr為1:1。值得注意的是，當乙烯基芳烴和脂肪族烯烴同時存在時，羧基化僅發(fā)生在乙烯基芳烴上，如16。其次，對于其他的碳陰離子（如酮），也可以71%的收率得到產(chǎn)物17。此外，α-季醛（新戊醛），也是合適的底物，可以55%的收率得到產(chǎn)物18，dr為4:1。環(huán)酮和無環(huán)酮，也能夠順利進行反應，獲得相應的產(chǎn)物19-21，收率為28-70%。除了醛和酮之外，通過將反應置于CO₂氣氛下，可以簡單地利用CO₂作為親電試劑，如22。令人興奮的是，帶有側基酮（23）的底物可以很容易地轉化為高度取代的環(huán)丁烷產(chǎn)物（24），而使用替代方法很難獲得這種產(chǎn)物。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

緊接著，作者對吲哚的羧基-烷基化反應底物的范圍進行了擴展（Table 2）。研究結果表明，一系列N-Ac取代的吲哚底物，均以較高的收率以及高度的化學選擇性獲得相應的產(chǎn)物25-30。同時，該策略還適用于分子內(nèi)的轉化，可以優(yōu)異的收率獲得相應的四或五元螺環(huán)產(chǎn)物31-33。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

隨后，作者對反應的機理進行了研究（Scheme 2）。通過4DPAPN參與轉化用于原位活化催化劑的研究表明，產(chǎn)物的形成需要光催化劑轉化為新的發(fā)色團，即4DPA-Me-BN（Scheme 2A）。使用4DPA-Me-BN作為活性的催化劑進行反應的研究表明，4DPA-Me-BN作為光催化劑消除了明顯的誘導期，并概括了標準條件下的結果（Scheme 2B）。CV實驗表明，與預催化劑4DPAPN相比，4DPA-Me-BN具有更負的基態(tài)還原電位。基于上述的討論，作者提出了一種合理的形成活性催化劑的過程，即4DPA-Me-BN可能是通過4DPAPN的持久自由基陰離子和瞬態(tài)甲基自由基之間的自由基-自由基偶聯(lián)形成的，然后通過氰化物消除而生成（Scheme 2C）。同時，DMSO是甲基自由基的來源。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

美國威斯康星大學麥迪遜分校Zachary K. Wickens與美國默克公司Charles S. Yeung團隊開發(fā)了一種烯烴的羧基-烷基化反應，涉及一種新型的自由基極性交叉策略，并且該策略圍繞親核CO₂^??與而不是親電CO₂而進行設計。雖然CO₂^??可以還原羰基親電試劑，但該策略通過CO₂^??與π-鍵的加成避免了上述過程的發(fā)生。通過甲酸鹽的氫原子轉移，在沒有其他強還原劑和CO₂親電試劑的情況下也能夠生成CO₂^??。機理研究表明，dye added充當預催化劑，通過DMSO衍生的甲基自由基的進攻而被活化。本文概述了一個全新機理的方法，實現(xiàn)了烯烴羧基烷基化，是所有現(xiàn)有的技術重要補充，也為設計各種羧基功能化反應提供了藍圖。