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Nature：絕！從兩個高張力物種合成雙環(huán)[2.1.1]己烷
來源：化學加原創(chuàng) 2025-02-16
導讀：近日，美國加州大學洛杉磯分校（University of California, Los Angeles）Neil K. Garg課題組與K. N. Houk課題組聯(lián)合報道了在溫和條件下，通過簡單操作構建重要分子骨架雙環(huán)[2.1.1]己烷結構。該轉化的反應機理涉及兩種高張力片段的非常規(guī)偶聯(lián)：即瞬時生成的環(huán)狀聯(lián)烯和雙環(huán)[1.1.0]丁烷的偶聯(lián)。該反應是通過雙自由基途徑進行的σ-鍵插入反應。然而，與需要外部條件才能生成自由基物種不同的是，該反應的活性源于反應物本身所固有的雙自由基特性，即源于每個反應物的嚴重幾何扭曲。此研究提供了一種獲取具有藥物發(fā)現(xiàn)價值的官能化雙環(huán)[2.1.1]己烷的途徑，揭示了如何利用反應物的幾何扭曲來實現(xiàn)不常見的反應模式。文章鏈接DOI：10.1038/s41586-025-08745-1。
（圖片來源：Nature）
新型合成方法的發(fā)展對于新藥的發(fā)現(xiàn)具有及其重要的推動作用。特別是那些能夠高效合成芳香化合物類似物（如芳環(huán)的飽和生物電子等排體）的方法，已成為高度追捧的研究方向。這類生物電子等排體的引入通常能夠改善藥物的類藥性，并呈現(xiàn)了一個新興的研究領域。最近，美國加州大學洛杉磯分校Neil K. Garg課題組與K. N. Houk課題組聯(lián)合報道了一種構建雙環(huán)[2.1.1]己烷骨架的新方法。其通過瞬時生成的環(huán)狀聯(lián)烯和雙環(huán)[1.1.0]丁烷這兩種高張力片段的非常規(guī)偶聯(lián)，在溫和的反應條件下通過σ-鍵插入反應實現(xiàn)了雙環(huán)[2.1.1]己烷的構建（Fig. 1）。歡迎下載化學加APP到手機桌面，合成化學產業(yè)資源聚合服務平臺。
首先，作者考察了各反應物的基態(tài)結構。Fig. 2a展示了環(huán)聯(lián)烯14與簡單線狀烯烴13的對比分析。將線狀烯烴單元限制在六元環(huán)中會產生約30 kcal/mol的張力能。此外，作者通過DFT計算對14的結構進行了幾何優(yōu)化，并分析了其中存在的三種不同類型的幾何扭曲。在同一個化合物中同時存在這三種幾何扭曲是很罕見的，這使得張力環(huán)聯(lián)烯具有高度的反應活性。Fig. 2b展示了雙環(huán)[1.1.0]丁烷（BCB）16中的張力和幾何扭曲。將飽和骨架限制在BCB的小而剛性的環(huán)系中，會產生約64 kcal/mol的高張力能。值得注意的是，盡管環(huán)聯(lián)烯的張力能低于BCB，但它們是瞬態(tài)物種，而BCB通?？梢苑蛛x得到。BCB的張力能比兩個環(huán)丙烷的張力能之和高出約10 kcal/mol。接下來，作者以環(huán)聯(lián)烯前體17和BCB 18作為模板底物對此轉化的反應條件進行了考察（Fig. 2c）。通過一系列條件篩選，作者發(fā)現(xiàn)當使用17 (1 equiv.), 18 (3.0 equiv.), CsF (5.0 equiv.), Bu4NBr (1 equiv.), 在DME (0.2 M)中23 oC反應16 h可以以98%的核磁產率得到雙環(huán)[2.1.1]己烷（BCH）產物19（entry 9）。
在得到了最優(yōu)反應條件后，作者分別對BCBs（Fig. 3）和環(huán)聯(lián)烯片段（Fig. 4）的底物范圍進行了考察。實驗結果表明，單取代和二取代的BCBs以及碳環(huán)和雜環(huán)聯(lián)烯均可順利實現(xiàn)轉化，以56-96%的產率得到相應的BCH產物。整體來講，F(xiàn)ig. 3和Fig. 4的結果共同展示了兩類張力化合物（瞬時生成的環(huán)聯(lián)烯和張力雙環(huán)[1.1.0]丁烷）之間的高效偶聯(lián)。值得注意的是，這些反應僅需在室溫下進行，且無需外部刺激（如高溫、路易斯酸、光照、自由基引發(fā)劑或單電子氧化劑/還原劑），并且在反應過程中未發(fā)生分解或二聚現(xiàn)象。一般而言，BCB環(huán)連接處需要帶有吸電子基團或芳香取代基，以確保反應高效進行。作者推測，這些取代基對于促進BCB的C-C鍵斷裂以及通過共振穩(wěn)定生成的自由基中間體至關重要。另一方面，BCB上的烷基取代基則不耐受，這些實驗現(xiàn)象的原因有待進一步研究。此反應具有一定的區(qū)域選擇性，能夠生成多取代的（BCH）產物，此類產物非常適合進一步的官能團修飾，從而為合成化學提供了一種有價值的新工具。
（圖片來源：Nature）
最后，作者通過計算對雙自由基特性和活性進行了分析（Fig. 5）。作者對14和21的σ-鍵插入反應的最低能量路徑上的所有物種進行了雙自由基特性計算（Fig. 5a）。兩種反應物在基態(tài)下均顯示出顯著的雙自由基特性（分別為14%和6%）。這種雙自由基特性被認為至關重要，因為在此反應條件下，用具有較低雙自由基特性的物種替代任一反應物均無法實現(xiàn)有效的偶聯(lián)（例如，用非活化的聯(lián)烯或線性聯(lián)烯替代環(huán)狀聯(lián)烯，或用環(huán)丙烷或環(huán)丁烷替代BCB片段）。作者推測，反應物的雙自由基特性有助于后續(xù)的低過渡態(tài)能壘，其中聯(lián)烯破壞了張力的σ-鍵。因此，早期的過渡態(tài)TS1a具有16%的雙自由基特性。隨后的雙自由基中間體71則具有100%的雙自由基特性。為了進一步分析TS1a的特性，作者使用CASSCF(6,6)/CASPT2/cc-pVDZ單點能量計算對導致片段偶聯(lián)的反應第一步進行了畸變/相互作用-活化應變（DIAS）分析（Fig. 5b）。由于兩種反應物均具有高度張力特性，作者發(fā)現(xiàn)形成早期過渡態(tài)TS1a所需的畸變能量極低。因此，盡管這一早期過渡態(tài)的相互作用能相對較小，但較低的畸變能量貢獻了整體較低的動力學能壘（ΔE? = 1.3 kcal/mol）。與非畸變的類似物相比，兩種反應物顯著的雙自由基特性降低了π-鍵（環(huán)狀聯(lián)烯）或σ-鍵（BCB）的鍵能。此外，作者研究了反應片段14和21雙自由基特性的變化，并分別考察了它們單獨及共同的變化（Fig. 5c）。與DIAS分析中觀察到的低畸變能量一致，環(huán)狀聯(lián)烯和BCB片段的雙自由基特性在過渡態(tài)TS1a之前變化較小，但在過渡態(tài)之后隨反應進行而迅速增加。底物中的張力誘導了雙自由基行為，包括由于低鍵能導致的低畸變能量。一旦在過渡態(tài)中出現(xiàn)了顯著的雙自由基特性，沿能量表面消除張力能并形成穩(wěn)定的雙自由基結構將不再存在能壘。此外，作者還通過計算得到的HONO和LUNO形狀進一步揭示了TS1a的特性。由于TS1a是一個非常早期的過渡態(tài)，BCB和環(huán)狀聯(lián)烯片段的畸變極小，TS1a的HONO在形狀上與BCB和環(huán)聯(lián)烯的雙自由基基態(tài)的HONO相似。計算得到的TS1a的LUNO顯示了中心烯碳與未取代BCB碳之間逐漸增強的σ-鍵特性。為了更好地理解環(huán)狀聯(lián)烯高雙自由基特性的起源，作者通過逐步添加金字塔化、彎曲和扭轉畸變，系統(tǒng)地將線性聯(lián)烯74限制為環(huán)狀聯(lián)烯的幾何結構（Fig. 5d）。總體而言，彎曲是導致環(huán)狀聯(lián)烯局部雙自由基特性的主要幾何畸變。對幾何畸變和雙自由基特性的這種理解有望為未來設計雙自由基反應物提供指導。Neil K. Garg課題組與K. N. Houk課題組聯(lián)合發(fā)展了一種由兩類張力化合物參與的片段偶聯(lián)反應：張力環(huán)狀聯(lián)烯（約30 kcal/mol的張力能）和雙環(huán)[1.1.0]丁烷（約60 kcal/mol的張力能）。盡管兩種張力中間體之間的反應并不常見，但這一新轉化反應在無外部刺激的條件下于室溫高效進行，這歸因于每種反應物中存在的顯著幾何畸變。幾何畸變的具體影響體現(xiàn)在兩個方面：a）畸變導致每種反應物具有少量的雙自由基特性，使其成為能夠參與非常規(guī)反應的雙自由基體；b）反應物的幾何畸變使得目標σ-鍵的插入反應具有較低的動力學能壘，因為反應物在幾何結構上已預先向過渡態(tài)靠近。此研究提供了一種獲取官能化雙環(huán)[2.1.1]己烷的方法，且這些化合物可以作為芳環(huán)生物電子等排體在藥物發(fā)現(xiàn)中具有重要價值。文獻詳情：
σ-Bond insertion reactions of two strained diradicaloids.Arismel Tena Meza, Christina A. Rivera, Huiling Shao, Andrew V. Kelleghan, K. N. Houk* & Neil K. Garg*.https://doi.org/10.1038/s41586-025-08745-1
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