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1-吡咯啉廣泛存在于各類天然產(chǎn)物中，并可作為合成吡咯和吡咯烷衍生物的中間體（Scheme 1A）。其中，對于一些相對簡單的生物堿，如Myomine和Eudistomin I，可通過烷基胺與羰基單元的縮合制備。同時，含有肟酯單元的烯烴進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，也是制備1-吡咯啉的普遍合成方法。2016年，F(xiàn)erreira團(tuán)隊(duì)在進(jìn)行Gelesenicin的全合成中利用這一策略，即通過AIBN/Bu₃SnH促進(jìn)iminyl-自由基在近端烯烴上的形成和環(huán)化來構(gòu)建吡咯啉。此外，過渡金屬也促進(jìn)了這些環(huán)化反應(yīng)，要么通過初始氧化加成到N-O鍵中，然后進(jìn)行遷移插入，要么通過iminyl-自由基的形成和環(huán)化（Scheme 1B）。與其他不對稱Heck型環(huán)化反應(yīng)相比，由于存在競爭性的SET途徑，使用鈀催化含有肟酯單元的烯烴參與的不對稱環(huán)化（不對稱Narasaka-Heck反應(yīng)）卻較少有相關(guān)的研究報(bào)道。同樣，使用較便宜的銅或鎳催化劑促進(jìn)所需的環(huán)化反應(yīng)，通常也是通過自由基途徑進(jìn)行的。Lautens團(tuán)隊(duì)假設(shè)，如果串聯(lián)的初始步驟能夠防止N-O鍵的氧化加成，即可避免與此類底物進(jìn)行環(huán)化的限制。近日，加拿大多倫多大學(xué)Mark Lautens與Bijan Mirabi團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一種銅催化γ,δ-不飽和肟酯的對映選擇性硼銅化/環(huán)化反應(yīng)，合成了一系列硼基取代的1-吡咯啉衍生物（Scheme 1C）。值得注意的是，2020年，吳小峰教授課題組（Org. Chem. Front. 2020, 7, 3382.）雖然報(bào)道了關(guān)于含有肟酯單元的烯烴進(jìn)行硼化環(huán)化反應(yīng)，但對于環(huán)化步驟的機(jī)理以及相應(yīng)的不對稱轉(zhuǎn)化，尚未報(bào)道。    歡迎下載化學(xué)加APP到手機(jī)桌面，合成化學(xué)產(chǎn)業(yè)資源聚合服務(wù)平臺。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以含有肟酯單元的烯烴衍生物1b作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)反應(yīng)條件的篩選（Tables S1-S4）。當(dāng)以[Cu(MeCN)₄]PF₆（5 mol %）作為催化劑，S,S-BDPP（7.5 mol %）作為配體，NaOtBu（2.2 equiv）作為堿，B₂pin₂（1.5 equiv）作為硼源，在THF溶劑中室溫反應(yīng)，可以87%的收率得到產(chǎn)物3b，er為96:4。    

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在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Scheme 2）。其中，由于快速柱色譜純化過程中化合物2的不穩(wěn)定性，導(dǎo)致其在氧化后分離為相應(yīng)的醇3。當(dāng)?shù)孜?/span>1中的R¹為-Me、-tBu、-Cl與-OCH₂O-時，均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3b-3e，收率為78-92%，er為95:5-97:3。當(dāng)?shù)孜?/span>1中的R²為-F、-CF₃、-OMe、-CO₂Me、-Me、-Ph、-tBu、-OCH₂O-與-D₅時，也與體系兼容，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3f-3r，收率為72-96%，er為74.5:25.5-98:2。同時，當(dāng)?shù)孜?/span>1中的芳基替換為吡啶基時，反應(yīng)也能夠順利進(jìn)行，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3s（收率為55%，er為99:1）和3t（收率為89%，er為78:22）。當(dāng)使用環(huán)己基取代偕二甲基時，可以86%的收率得到螺環(huán)吡咯啉產(chǎn)物3u，er為95.5:4.5。然而，幾種底物（如1y、1z和1aa）未能有效的進(jìn)行反應(yīng)。此外，通過該策略，還可合成三取代的吡咯啉產(chǎn)物3u-3w，收率為38-86%，er為82.5:17.5-95.5:4.5。    

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

緊接著，作者對反應(yīng)的實(shí)用性進(jìn)行了研究（Scheme 3）。首先，1p在1 mmol規(guī)模實(shí)驗(yàn)，同樣能夠以88%收率得到產(chǎn)物2p，er>99:1。其次，3p在MeCN/AcOH/NaBH₄條件下進(jìn)行亞胺的還原，可以74%收率得到吡咯化合物4，er>99:1，dr>20:1。    

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

此外，作者還對反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了相關(guān)的理論計(jì)算研究（Scheme 4）。最初，在烯烴的配位反應(yīng)中，涉及Cu-Bpin配合物遷移插入π-鍵中，然后進(jìn)行親電捕獲。進(jìn)一步的計(jì)算結(jié)果表明，底物1a的re面與Cu-Bpin配合物I的結(jié)合所需的能量較低（II-re）。其次，在硼銅化反應(yīng)中，通過非對映過渡態(tài)（II-re-TS）生成(R)-芐基銅III-(R)在能量上更有利。因此，在反應(yīng)條件下優(yōu)選的遷移插入可選擇性的生成III-(R)。最后，立體保留環(huán)化反應(yīng)中，III-TS-ret通過釋放Cu-OBzF配合物，從而生成硼化產(chǎn)物IV-(R)。    

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

為了合理解釋環(huán)化的機(jī)理偏好，作者對競爭性環(huán)化過渡態(tài)III-TS-ret和III-TS-inv中存在的非共價相互作用（NCIs）進(jìn)行了分析（Scheme 5）。定性結(jié)果揭示了III-TS-ret中額外的穩(wěn)定相互作用，這可能解釋了發(fā)生立體保留環(huán)化的顯著偏好。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，作者通過控制實(shí)驗(yàn)以及氘代實(shí)驗(yàn)，從而進(jìn)一步證明了機(jī)理的合理性（Scheme 6）。自由基抑制實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，反應(yīng)不涉及自由基的機(jī)理。氘代實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，最初的不對稱硼銅化過程，能夠非對映選擇性形成(R)-芐基銅配合物III-(R)。同時，III-(R)經(jīng)立體保留的方式進(jìn)行環(huán)化，從而獲得IV-(R)。    

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）