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植物利用免疫受體感知病原體相關(guān)分子模式(PAMP)，從而觸發(fā)免疫信號(hào)。然而，在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)成功后，植物如何阻止病原體進(jìn)展，在很大程度上仍是一個(gè)謎。植物在應(yīng)對(duì)病原體感染時(shí)會(huì)產(chǎn)生多種次生代謝物，稱(chēng)為植物抗毒素。各種植物抗毒素都表現(xiàn)出很強(qiáng)的譜系特異性，被認(rèn)為通過(guò)生長(zhǎng)抑制或毒性作用于微生物。是否有任何植物抗毒素通過(guò)針對(duì)病原體的特殊毒力機(jī)制來(lái)保護(hù)植物，這一點(diǎn)尚未得到很好的研究。例如，許多革蘭氏陰性細(xì)菌病原體利用 III 型分泌系統(tǒng)(T3SS)，一種多蛋白注射體，將毒力蛋白遞送到動(dòng)物和植物宿主細(xì)胞中以進(jìn)行致病。已知免疫激活的植物具有抑制細(xì)菌 T3SS 的活性，盡管這種活性的性質(zhì)和潛在機(jī)制仍然未知。這種免疫誘導(dǎo)的抗 T3SS 活性可作為研究植物中潛在抗毒力植物抗毒素的模型。

目前，植物細(xì)菌性病害的防控工作面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)：其一，病原菌耐藥性的快速進(jìn)化使得傳統(tǒng)農(nóng)藥的防治效果顯著下降；其二，致病菌的持續(xù)變異對(duì)新型農(nóng)藥研發(fā)提出了更高的技術(shù)要求，現(xiàn)有防治體系的有效性正面臨前所未有的考驗(yàn)。在此背景下，深入研究植物自身的抗病機(jī)制及其化學(xué)防御策略，對(duì)于開(kāi)發(fā)環(huán)境友好型新型農(nóng)藥、構(gòu)建可持續(xù)的病害防控體系具有重要的理論和實(shí)踐意義。這一研究方向不僅有助于降低細(xì)菌性病害的危害程度，更為農(nóng)業(yè)生產(chǎn)的綠色轉(zhuǎn)型提供了新的突破口。

圖1. 鑒定芥酸酰胺為P. syringae T3SS的抑制劑

（圖片來(lái)源：Science）

北大雷曉光團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期致力于機(jī)理導(dǎo)向的、且具有轉(zhuǎn)化前景的天然產(chǎn)物化學(xué)生物學(xué)研究。在過(guò)去的兩年內(nèi)，他們?cè)诶锰烊划a(chǎn)物治療人類(lèi)重大疾病、發(fā)現(xiàn)具有重要生理和病理意義的人體內(nèi)源天然產(chǎn)物分子，以及揭示重要天然藥物分子生物合成途徑等多個(gè)研究方向上取得了開(kāi)拓性的研究成果，相關(guān)工作陸續(xù)發(fā)表在Science 2023, 381, eadd5787；Cell 2024, 187, 7164；Science 2024, 386, eadl0799；Science 2024, 383, 622。

崖州灣國(guó)家實(shí)驗(yàn)室周儉民團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期聚焦植物天然免疫，著重關(guān)注植物識(shí)別不同微生物并激活免疫反應(yīng)的分子機(jī)理以及病原菌分泌的致病蛋白對(duì)宿主細(xì)胞的生化功能的影響。其近期工作揭示了一系列的病原-宿主相互作用的機(jī)理（Cell 2023, 186, 2656-2671；Plant Cell 2023, 35, 2413-2428. Nature Plants 2022, 8, 1160-1175. Cell 2021, 184, 3528-2541）。

圍繞"發(fā)現(xiàn)具有獨(dú)特作用機(jī)制的植物內(nèi)源抗病天然產(chǎn)物"這一關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題，自2015年起，雷曉光團(tuán)隊(duì)與中國(guó)科學(xué)院遺傳發(fā)育所/崖州灣國(guó)家實(shí)驗(yàn)室的周儉民團(tuán)隊(duì)展開(kāi)了深入的合作研究。這一跨學(xué)科合作充分發(fā)揮了雙方的優(yōu)勢(shì)：雷曉光團(tuán)隊(duì)在活性天然產(chǎn)物的發(fā)現(xiàn)、合成及靶標(biāo)鑒定等化學(xué)生物學(xué)研究領(lǐng)域具有深厚積累，而周儉民團(tuán)隊(duì)則在植物天然免疫機(jī)制研究方面擁有豐富的經(jīng)驗(yàn)。基于這一強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合，合作團(tuán)隊(duì)于2020年在《Cell Host & Microbe》期刊上發(fā)表了突破性研究成果，首次揭示了植物通過(guò)產(chǎn)生異硫氰酸酯類(lèi)天然產(chǎn)物分子Sulforaphane（SFN）特異性抑制植物病原菌III型分泌系統(tǒng)的分子機(jī)制。這一重要發(fā)現(xiàn)為后續(xù)研究奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。在此基礎(chǔ)上，合作團(tuán)隊(duì)持續(xù)深耕植物抗病天然產(chǎn)物領(lǐng)域，成功鑒定出一類(lèi)具有全新作用機(jī)制的抗病天然產(chǎn)物，為植物免疫研究開(kāi)辟了新的方向。

作者認(rèn)為免疫激活的植物會(huì)積累抑制細(xì)菌 T3SS 的代謝物。這些知識(shí)不僅會(huì)為理解植物免疫系統(tǒng)增加新的維度，而且還會(huì)為生物農(nóng)藥的未來(lái)發(fā)展提供啟示。作者著手鑒定可在體外抑制細(xì)菌 T3SS 的植物代謝物，確定此類(lèi)代謝物的生物學(xué)重要性，并闡明 T3SS 抑制的潛在機(jī)制。作者發(fā)現(xiàn)擬南芥葉粗提取物通過(guò) T3SS 抑制丁香假單胞菌效應(yīng)物分泌?；钚砸龑?dǎo)純化確定芥酸酰胺是一種廣譜抑制劑，可抑制植物和動(dòng)物多種細(xì)菌病原體 T3SS 分泌。發(fā)現(xiàn)芥酸酰胺是雙子葉和單子葉植物物種的譜系非特異性植物抗毒素，由 PAMP 誘導(dǎo)，并被毒性丁香假單胞菌 DC3000 抑制。在生理濃度與免疫激活的擬南芥植物中測(cè)定的濃度相當(dāng)?shù)那闆r下，外源施用的芥酸酰胺可強(qiáng)烈保護(hù)植物免受 DC3000 的侵害。途徑分析表明，3-酮脂酰輔酶 A 合酶 (KCS) 是芥酸酰胺合成所必需的，脂肪酸酰胺羥化酶 (FAAH) 可降解擬南芥中的芥酸酰胺。擬南芥 kcs 突變體和 FAAH-OE 系在免疫誘導(dǎo)的芥酸酰胺積累方面受到顯著損害，這些植物在通常由 PAMP 誘導(dǎo)的抗菌免疫方面受到嚴(yán)重?fù)p害。向這些植物外源施用芥酸酰胺可恢復(fù)其抗菌免疫力。相反，faah 突變體積累了更多的芥酸酰胺并表現(xiàn)出顯著增強(qiáng)的抗菌免疫力。對(duì) P. syringae 蛋白質(zhì)的分析確定了 HrcC 是芥酸酰胺的靶標(biāo)，HrcC 是一種對(duì)注射體組裝至關(guān)重要的外膜環(huán)結(jié)構(gòu)蛋白。AlphaFold 預(yù)測(cè)、分子對(duì)接、分子動(dòng)力學(xué)模擬和定點(diǎn)誘變確定了一個(gè)芥酸酰胺結(jié)合位點(diǎn)，該位點(diǎn)由五個(gè)氨基酸殘基組成，這些氨基酸殘基在不同細(xì)菌物種的 HrcC 中高度保守。還確定了 HrcC 中的一個(gè)突變，該突變消除了芥酸酰胺結(jié)合并使細(xì)菌對(duì)芥酸酰胺不敏感，這與 T3SS 分泌和對(duì)不同芥酸酰胺積累水平的植物的毒性有關(guān)。此外，芥酸酰胺類(lèi)似物的結(jié)構(gòu)-活性分析表明，酰胺基團(tuán)、雙鍵的位置和烷基鏈長(zhǎng)在 T3SS 抑制活性中起著至關(guān)重要的作用。與芥酸酰胺不同，不抑制 T3SS 的類(lèi)似物既不結(jié)合 HrcC，也不保護(hù)植物免受毒性細(xì)菌的侵害。

在本項(xiàng)突破性研究中，合作團(tuán)隊(duì)通過(guò)系統(tǒng)的分離、純化和鑒定，發(fā)現(xiàn)了一種全新的植物抗病化合物——芥酸酰胺。與傳統(tǒng)的植物抗病化合物相比，芥酸酰胺具有顯著的特征：它不僅廣泛存在于水稻、大豆等多種重要農(nóng)作物中，而且能夠在植物免疫激活后大量積累，展現(xiàn)出對(duì)多種病原細(xì)菌的廣譜抗性。尤為重要的是，芥酸酰胺的作用機(jī)制突破了傳統(tǒng)認(rèn)知：不同于一般植物抗病化合物通過(guò)直接殺滅或抑制微生物生長(zhǎng)的抗病方式，芥酸酰胺采用了一種更為精巧的策略——特異性解除病原細(xì)菌的"武器"系統(tǒng)。

研究發(fā)現(xiàn)，芥酸酰胺能夠靶向破壞病原細(xì)菌的關(guān)鍵致病裝置——三型分泌系統(tǒng)（Type III secretion system, T3SS）。T3SS是許多動(dòng)植物病原細(xì)菌用于向宿主細(xì)胞分泌毒性效應(yīng)蛋白的核心裝置，對(duì)細(xì)菌致病性至關(guān)重要。通過(guò)遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)，研究團(tuán)隊(duì)證實(shí)芥酸酰胺的積累是植物實(shí)現(xiàn)對(duì)病原細(xì)菌免疫的關(guān)鍵機(jī)制。進(jìn)一步的研究揭示，芥酸酰胺與T3SS的重要組分HrcC蛋白特異性結(jié)合，干擾其在病原細(xì)菌外膜上的正確定位，從而有效抑制T3SS的組裝，使病原細(xì)菌失去致病能力。

為深入解析芥酸酰胺的作用機(jī)制，作者綜合運(yùn)用了多種先進(jìn)技術(shù)手段：通過(guò)合成大量芥酸酰胺衍生物并進(jìn)行系統(tǒng)活性分析，確定了抗病活性分子的關(guān)鍵化學(xué)結(jié)構(gòu)；結(jié)合化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)、生化實(shí)驗(yàn)、蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)、分子對(duì)接及分子動(dòng)力學(xué)模擬等方法，闡明了芥酸酰胺與HrcC蛋白的相互作用機(jī)制。值得注意的是，芥酸酰胺對(duì)水稻白葉枯病、番茄青枯病等多種重要作物細(xì)菌性病害均表現(xiàn)出顯著的保護(hù)效果，顯示出廣闊的農(nóng)業(yè)應(yīng)用前景。

這一機(jī)制體現(xiàn)了“不戰(zhàn)而屈人之兵”的創(chuàng)新抗菌策略，與傳統(tǒng)抗生素藥物相比具有顯著優(yōu)勢(shì)：芥酸酰胺不直接殺滅細(xì)菌，而是選擇性地降低病原菌的致病力。這種獨(dú)特的作用模式不僅確保了更高的生物安全性，還顯著減少了對(duì)環(huán)境的污染風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)有效規(guī)避了細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生。這一重大科學(xué)發(fā)現(xiàn)為新型生物農(nóng)藥的研發(fā)開(kāi)辟了全新路徑，對(duì)推動(dòng)綠色農(nóng)業(yè)可持續(xù)發(fā)展具有重要的理論和實(shí)踐意義。該研究不僅深化了人們對(duì)植物天然防御機(jī)制的理解，也為解決全球農(nóng)業(yè)面臨的病原菌抗藥性問(wèn)題提供了創(chuàng)新思路，標(biāo)志著我國(guó)在植物免疫與綠色農(nóng)藥研究領(lǐng)域取得了重要突破。

芥酸酰胺通過(guò)抑制細(xì)菌三型分泌系統(tǒng)組裝而產(chǎn)生廣譜抗菌活性的工作模型

中國(guó)科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所已畢業(yè)研究生繆佩、北京大學(xué)已畢業(yè)研究生王海軍及中國(guó)科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所副研究員王偉為論文的共同第一作者，北京大學(xué)雷曉光教授和中國(guó)科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所/崖州灣國(guó)家實(shí)驗(yàn)室周儉民研究員為共同通訊作者。北京大學(xué)王繼縱研究團(tuán)隊(duì)、上海交通大學(xué)姚玉峰教授團(tuán)隊(duì)等也參與了這項(xiàng)工作。該工作得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目和北京分子科學(xué)國(guó)家研究中心、北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心等機(jī)構(gòu)的資助。