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催化對(duì)映收斂親核取代反應(yīng)是一類極具價(jià)值的轉(zhuǎn)化反應(yīng)，但其在實(shí)施過程中卻異常困難。特別是親核氟化反應(yīng)，主要是由于其低溶解度、高吸濕性和布朗斯臺(tái)德堿性，且使用廉價(jià)的堿金屬氟化物作為氟化試劑時(shí)尤為具有挑戰(zhàn)性。近期，英國牛津大學(xué)Véronique Gouverneur課題組、英國愛丁堡大學(xué)Guy C. Lloyd-Jones課題組與美國科羅拉多州立大學(xué)Robert S. Paton課題組提出了一種解決方案，即使用協(xié)同氫鍵相轉(zhuǎn)移催化來實(shí)現(xiàn)催化對(duì)映收斂親核取代反應(yīng)。其利用手性雙脲氫鍵供體與鎓鹽相結(jié)合所形成的手性三元復(fù)合物來對(duì)外消旋的芐基溴化物和α-溴代酮進(jìn)行對(duì)映選擇性識(shí)別，從而高對(duì)映選擇性的得到氟化產(chǎn)物（Fig. 1）。歡迎下載化學(xué)加APP到手機(jī)桌面，合成化學(xué)產(chǎn)業(yè)資源聚合服務(wù)平臺(tái)。

（圖片來源：Nat. Catal.）

首先，作者以外消旋的二級(jí)芐溴rac-1a作為模板底物對(duì)反應(yīng)進(jìn)行探索（Fig. 2）。通過對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行的一系列篩選，作者發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用rac-1a (1.0 equiv), (S)-3h (10 mol%), Ph₄P⁺I^- (10 mol%), KF (2.5 equiv), 在對(duì)二甲苯 (0.25 M)中, 15 ^oC反應(yīng)72小時(shí)，可以以76%的產(chǎn)率, 92.5:7.5 e.r.得到產(chǎn)物2a（entry 9）。

（圖片來源：Nat. Catal.）

在確立了最優(yōu)條件之后，作者對(duì)一系列底物進(jìn)行了評(píng)估，以探究該對(duì)映收斂轉(zhuǎn)化反應(yīng)的應(yīng)用范圍，并初步了解其反應(yīng)機(jī)制（Fig. 3）。雙苯環(huán)骨架上不同電性的取代基對(duì)產(chǎn)物的對(duì)映選擇性影響甚微（2a-2c）?；?/span>1-萘結(jié)構(gòu)的底物（2h-2p, 2x和2y）在氟化反應(yīng)中表現(xiàn)出最高的對(duì)映選擇性（高達(dá)97:3 e.r.）。常見的官能團(tuán)，包括酰胺（2f）、醚（2c和2w）、芳基鹵化物（2b, 2r和2w）以及羧酸酯（2ag）和磺酸酯（2v），在反應(yīng)條件下均表現(xiàn)出良好的耐受性。反應(yīng)條件的溫和性體現(xiàn)在對(duì)親氟官能團(tuán)的耐受性上，包括硼酸頻哪醇酯（2t）和三甲基硅基（2u）。烷基鏈的變化表明，從甲基到正丙基的長(zhǎng)度增加對(duì)取代與消除反應(yīng)的影響較小，氟化產(chǎn)物的分離收率高達(dá)86%，對(duì)映選擇性高達(dá)96:4 e.r.（2h, 2l和2p）。除了基于苯基的底物，反應(yīng)條件進(jìn)一步擴(kuò)展至一系列O-和N-雜芳環(huán)結(jié)構(gòu)的氟化，包括喹啉（2x和2y）、吲哚（2z）、吲唑（2aa）、苯并呋喃（2ab和2ac）和苯并噻吩（2ad）。最后，作者對(duì)更復(fù)雜的生物活性分子類似物進(jìn)行了對(duì)映匯聚氟化，包括喹唑啉（2af；65%收率；78:22 e.r.）、非諾貝特（2ag；54%收率；93:7 e.r.）和塞來昔布衍生物（2ah；83%收率；93.5:6.5 e.r.）。盡管在芳環(huán)上存在間位取代基時(shí)反應(yīng)活性和對(duì)映選擇性得以保持（2g），但對(duì)于具有大位阻鄰位（2ai）或α-位取代基（2ak和2aj）的底物，反應(yīng)活性有所下降。反應(yīng)條件也不適用于叔芐基底物（2al）的氟化，該底物主要發(fā)生消除反應(yīng)生成相應(yīng)的烯烴副產(chǎn)物。

基于S-HBPTC（協(xié)同氫鍵相轉(zhuǎn)移催化）在合成對(duì)映體富集的芐基氟化物方面的成功應(yīng)用，作者進(jìn)一步考察了其對(duì)其他親電試劑的氟化反應(yīng)。作者選擇α-鹵代酮作為研究對(duì)象，因?yàn)槟壳八泻铣蓪?duì)映體富集的α-氟代酮的方法都依賴于原子經(jīng)濟(jì)性較差的親電氟化試劑（例如N-氟代苯磺酰亞胺）。令人欣慰的是，僅需對(duì)體系進(jìn)行微調(diào)，使用 (S)-3k和Et₄N⁺I^?作為鎓鹽，即可實(shí)現(xiàn)α-溴代酮9a與KF的催化氟化反應(yīng)，收率達(dá)65%，對(duì)映選擇性為95:5 e.r.。由于底物在低極性溶劑中的溶解性較差，作者選擇乙腈作為該轉(zhuǎn)化的溶劑。在優(yōu)化的反應(yīng)條件下，多種α-溴代酮均表現(xiàn)出良好的反應(yīng)活性和對(duì)映選擇性，無論是吸電子基團(tuán)還是供電子基團(tuán)（10c和10f–10k）。具有較長(zhǎng)烷基鏈的α-氟代酮在較高反應(yīng)溫度下也能以良好的收率和對(duì)映選擇性制備（10l和10m）。值得注意的是，具有1-萘骨架的酮表現(xiàn)出最高的對(duì)映選擇性，這進(jìn)一步證實(shí)了具有擴(kuò)展π-體系的親電試劑的氟化過程（10d和10e）。

（圖片來源：Nat. Catal.）

為了深入了解催化劑的協(xié)同作用，作者進(jìn)行了初步的機(jī)理研究（Fig. 4）。通過核磁，作者得出脲和鏻鹽能夠溶解氟化鉀，從而形成一個(gè)動(dòng)態(tài)穩(wěn)定的單一三元?dú)滏I復(fù)合物（Fig. 4a）。此外，作者還探討了當(dāng)使用鎓碘鹽而非鎓溴鹽作為共催化劑時(shí)，反應(yīng)速率適度提升的原因，以及[UPF]物種與親電試劑之間非共價(jià)相互作用的本質(zhì)。本研究以芐基溴化物為研究對(duì)象，因其反應(yīng)機(jī)理較為復(fù)雜；而對(duì)于α-鹵代酮類底物，則可以排除S_N1機(jī)制的可能性，因此也排除了與碳正離子中間體形成離子對(duì)的可能性。隨后，作者進(jìn)行了動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)研究（Fig. 4b）。通過對(duì)時(shí)間-濃度數(shù)據(jù)的分析，作者發(fā)現(xiàn)溴化物（1a和1a-d_n）的消耗遵循近似一級(jí)動(dòng)力學(xué)，生成氟化物（2a和2a-d_n）和烯烴（4a和4a-d_n）的比例保持恒定。這表明兩種產(chǎn)物均通過同一反應(yīng)路徑的不可逆分配生成，從而可以估算出氟化加成（α-SKIE ≈ 1.1，β-SKIE ≈ 1.1）和消除反應(yīng)（β-SKIE ≈ 1.2，α-PKIE ≈ 3.0）產(chǎn)生的動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)（KIE）。KIE數(shù)據(jù)并不支持芐基底物發(fā)生顯著的電荷分離電離，而是更符合在S-HBPTC條件下對(duì)二甲苯中對(duì)映匯聚氟化反應(yīng)的S_N2-類似過程，這一結(jié)論進(jìn)一步得到了通過計(jì)算過渡態(tài)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的KIE值的支持。這些數(shù)值可以與1b或1b-d₃在二氯甲烷中與四丁基氟化銨進(jìn)行的非催化均相反應(yīng)的KIE值進(jìn)行比較，其中氟化加成的β-SKIE約為1.5，消除反應(yīng)的α-PKIE約為5.8，該反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)特征更符合S_N1/E1過程。

在對(duì)二甲苯中，S-HBPTC條件下的氟化反應(yīng)遵循S_N2-類似機(jī)制，要求芐基底物（1a）能夠高效外消旋化，以獲得高產(chǎn)率和高對(duì)映選擇性。反應(yīng)監(jiān)測(cè)表明，1a在整個(gè)反應(yīng)過程中保持外消旋狀態(tài)（Fig. 4c），這表明底物的外消旋化速率超過了氟化速率，α-溴代酮9a也觀察到了類似的趨勢(shì)。在沒有催化劑的情況下，作者并未檢測(cè)到對(duì)映體富集的芐基溴化物1a（63:37 e.r.）的外消旋化。然而，在(S)-3f（10 mol%）存在下，作者觀察到了1a的外消旋化，而在Ph₄P⁺I^?（10 mol%）存在下，外消旋化程度較低。當(dāng)對(duì)映體富集的1a同時(shí)暴露于HBD和鎓催化劑時(shí)，則發(fā)生了完全的外消旋化。在確定了[UPF]復(fù)合物的一些關(guān)鍵結(jié)構(gòu)特征后，作者進(jìn)一步研究了導(dǎo)致對(duì)映選擇性識(shí)別的催化劑-底物相互作用。通過計(jì)算rac-1a與(S)-3f衍生的[UF]反應(yīng)的非對(duì)映過渡態(tài)結(jié)構(gòu)，作者預(yù)測(cè)了生成(R)-2a和(S)-2a的活化自由能（ΔG^?）分別為81.7和88.9 kJ mol^?1（Fig. 4d）。根據(jù)Curtin-Hammett原理預(yù)測(cè)的對(duì)映選擇性在25°C時(shí)e.r.值為91:9，與實(shí)驗(yàn)獲得的絕對(duì)構(gòu)型和對(duì)映體富集水平高度吻合（Fig. 2a）。兩個(gè)競(jìng)爭(zhēng)的過渡態(tài)均顯示出底物與催化劑脲之間的色散力主導(dǎo)的相互作用對(duì)芐基底物的穩(wěn)定化作用。然而，主要和次要過渡態(tài)結(jié)構(gòu)之間的一個(gè)關(guān)鍵區(qū)別在于，底物的芐基質(zhì)子與(S)-3f的BINAM骨架之間存在強(qiáng)烈的直接C_BnH-π相互作用。

基于上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果，作者提出了一個(gè)可能的催化循環(huán)（Fig. 4e）。該機(jī)制涉及在(S)-3h的促進(jìn)下，rac-1a與Ph₄P⁺I^?之間的初始鹵素交換，生成芐基碘化物5a和[UPBr]復(fù)合物（I–II）。[UPBr]與KF發(fā)生離子交換，形成[UPF]物種（III）和KBr。值得注意的是，這一相轉(zhuǎn)移步驟通過光譜學(xué)手段從[UPBr]和KF中觀察到，但從[UPI]復(fù)合物中未觀察到，其原因是KBr的沉淀是催化循環(huán)中的熱力學(xué)驅(qū)動(dòng)力（KBr晶格能 = 672 kJ mol^?1；KI晶格能 = 632 kJ mol^?1）。[UPF]向1a或5a傳遞氟離子，不可逆地生成對(duì)映體富集的芐基氟化物2a，并分別再生[UPBr]或[UPI]（IV）。

（圖片來源：Nat. Catal.）