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在自然界里，催化是和蛋白質(zhì)和部分RNA直接相關(guān)的。化學(xué)家們從中汲取靈感，創(chuàng)造了以合成肽等分子為基礎(chǔ)的催化劑?；诜枪矁r(jià)鍵的作用，這些骨架可被編輯的分子具有一個(gè)穩(wěn)定的三維構(gòu)象。它們由兩個(gè)關(guān)鍵的部分組成：1）一個(gè)鍵合位點(diǎn)，用于和一個(gè)化學(xué)反應(yīng)底物或化學(xué)反應(yīng)中間體相互作用；2）一個(gè)催化位點(diǎn), 用于催化反應(yīng)。化學(xué)家們將這兩個(gè)位點(diǎn)組裝在一起，形成空間上相互靠近的關(guān)系。這樣的設(shè)計(jì)能夠使這些催化劑提高化學(xué)反應(yīng)的立體選擇性或者位點(diǎn)選擇性，亦或是加速這個(gè)反應(yīng)。作者將這樣的設(shè)計(jì)擴(kuò)展到第三大類生物分子——糖分子上。

自然界中存在的單糖種類超過了一百種，這遠(yuǎn)多于組成蛋白質(zhì)的二十種天然氨基酸。糖上含有的多個(gè)指向不同的方向的羥基，除了提供了豐富的手性環(huán)境，還能夠進(jìn)一步被化學(xué)修飾。不僅如此，在氫鍵和疏水性的協(xié)同作用下，糖還可以與其他分子形成多種相互作用。這樣看來，糖分子具有其內(nèi)在的優(yōu)勢(shì)來實(shí)現(xiàn)催化的功能。試想，設(shè)計(jì)一個(gè)以糖分子為骨架的催化劑，不僅能夠推動(dòng)糖合成以及糖構(gòu)象分析的邊界，同時(shí)還會(huì)增進(jìn)人們對(duì)糖和其他分子相互作用的理解。

圖1. 課題設(shè)計(jì): a. 在自然界，糖和蛋白質(zhì)的識(shí)別有賴于“碳?xì)滏I-π”相互作用；b. 天然結(jié)構(gòu)唾液酸化的路易斯抗原X; c. 糖催化劑的設(shè)計(jì)（圖片來源：Nature chemistry）

在設(shè)計(jì)上，作者從大自然中尋找靈感，首先是尋找關(guān)于糖的相互作用。在糖和蛋白相互作用的區(qū)域，經(jīng)常會(huì)發(fā)現(xiàn)一些含有芳香環(huán)的結(jié)構(gòu)。在一種被稱作“碳?xì)滏I-π”的弱相互作用下，富電子的芳香環(huán)能夠與糖上缺電子的碳?xì)滏I相互吸引，這是糖和蛋白識(shí)別的重要分子學(xué)基礎(chǔ) （圖1a）。作者設(shè)計(jì)將這種相互作用引入到糖分子催化劑上，用來吸引芳香環(huán)化合物，進(jìn)而使得被招募而來的芳香環(huán)在空間上靠近催化位點(diǎn)。在催化劑骨架的設(shè)計(jì)上，作者以天然的糖結(jié)構(gòu)——唾液酸化的路易斯抗原X為設(shè)計(jì)藍(lán)圖（圖1b）。這個(gè)天然聚糖在結(jié)構(gòu)上有兩個(gè)特點(diǎn)：1）擁有一個(gè)向外延伸出去的唾液酸“臂膀”；2）一種非傳統(tǒng)的氫鍵作用維持了它三維結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性。在此基礎(chǔ)上，作者主要做了兩點(diǎn)調(diào)整 （圖1c）：1）將唾液酸“臂膀”替換成β半乳糖“臂膀”，因?yàn)棣掳肴樘堑亩鄶?shù)缺電子碳?xì)滏I指向同一個(gè)面，特別適合和芳香環(huán)形成“碳?xì)滏I-π”的相互作用；2）在不破壞構(gòu)象穩(wěn)定性的情況下，將其中的巖藻糖換成鼠李糖。這樣一來，C-4位置的羥基朝向會(huì)更加靠近相互作用位點(diǎn)，能夠更加方便地安裝一個(gè)催化位點(diǎn)，進(jìn)而能夠催化一個(gè)化學(xué)反應(yīng)。

圖2. 該糖分子催化色氨酸的化學(xué)反應(yīng)（圖片來源：Nature chemistry）

作者首先探究了糖骨架的構(gòu)象。結(jié)果顯示被設(shè)計(jì)的骨架結(jié)構(gòu)剛性，而且被設(shè)計(jì)用來形成“碳?xì)滏I-π”相互作用的β半乳糖朝向和作者的預(yù)期一致，指向內(nèi)部。接下來作者測(cè)試了糖骨架與色氨酸形成“碳?xì)滏I-π”相互作用的能力。結(jié)果表明，該相互作用主要集中在β半乳糖上。在這些結(jié)果的基礎(chǔ)上，作者在糖骨架上安裝了一系列不同的路易斯酸催化位點(diǎn)，得到一系列催化劑，用來催化色氨酸的Pictet-Spengler反應(yīng)。作者發(fā)現(xiàn)能夠形成較強(qiáng)的“碳?xì)滏I-π”相互作用的4mer-IV的催化效果最好，這表明“碳?xì)滏I-π”相互作用和催化能力的相關(guān)性。為了進(jìn)一步驗(yàn)證這個(gè)結(jié)論, 作者合成了4mer-IV的兩個(gè)同系物：一個(gè)是沒有β半乳糖相互作用位點(diǎn)的3mer, 另一個(gè)具有葡萄糖相互作用位點(diǎn)的（形成的“碳?xì)滏I-π”相互作用較弱）4mer-V。相比于4mer-IV，這兩個(gè)同系物的催化效果較差。這進(jìn)一步揭示了“碳?xì)滏I-π”相互作用在催化過程中的重要性。

作者設(shè)計(jì)了一個(gè)折疊的聚糖，在“碳?xì)滏I-π”相互作用下能夠識(shí)別含有芳香環(huán)的化合物，在水相的環(huán)境中可以催化Pictet-Spengler反應(yīng)用來修飾色氨酸以及含有色氨酸的多肽。這些發(fā)現(xiàn)表明了糖分子在被設(shè)計(jì)成催化劑上的巨大潛力，為化學(xué)生物的研究提供了新的工具。此外，這些結(jié)果暗示，在自然界里，糖分子是否也具有像蛋白酶一樣的催化功能而被忽略了，這會(huì)打開糖科學(xué)以及生物學(xué)新的研究視角。

本文第一作者劉凱萌，2016年于中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)獲得學(xué)士學(xué)位，2021年于北京大學(xué)獲得博士學(xué)位，師從葉新山教授。2022年至今在德國(guó)馬普所膠體與界面研究所Peter H. Seeberger教授的部門Martina Delbianco小組從事博士后研究。目前已以第一作者的身份在Nat.Chem.、Angew. Chem. Int. Ed. 等知名國(guó)際期刊上發(fā)表多篇論文，研究方向?yàn)橥ㄟ^糖和其他分子的互作機(jī)制，來解鎖糖的催化功能。

本文通訊作者Martina Delbianco博士，糖科學(xué)領(lǐng)域的新星，目前已在德國(guó)柏林自由大學(xué)，馬普所獲得終身教職，以第一作者或通訊作者的身份在Nature、 Nat.Chem.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed. 等知名國(guó)際期刊上發(fā)表多篇論文, 研究方向?yàn)樘堑慕Y(jié)構(gòu)和功能的關(guān)系，包含了糖的折疊以及糖的自組裝研究。